Temui Dua Ilmuwan yang Menanam Memori Palsu ke dalam Tikus

Itu adalah hari sebelum Natal, dan laboratorium MIT yang biasanya sibuk di Vassar Street di Cambridge sepi. Tetapi makhluk-makhluk benar-benar bergerak, termasuk seekor tikus yang akan segera menjadi terkenal di dunia.

Bacaan terkait

Moonwalking Dengan Einstein: Seni dan Ilmu Mengingat Segalanya

Membeli

Konten terkait

• Implan Otak Dapat Mampu Shock Shock Memories Kembali Ke Bentuk

Steve Ramirez, seorang mahasiswa doktoral berusia 24 tahun pada waktu itu, meletakkan mouse dalam kotak logam kecil dengan lantai plastik hitam. Alih-alih mengendus-endus dengan curiga, hewan itu langsung membeku ketakutan, mengingat pengalaman menerima kejutan kaki di kotak yang sama. Itu adalah respons ketakutan buku teks, dan jika ada, postur mouse lebih kaku dari yang diperkirakan Ramirez. Ingatannya tentang trauma pasti sangat jelas.

Luar biasa, karena ingatannya palsu: Mouse tidak pernah menerima sengatan listrik di dalam kotak itu. Sebaliknya, itu bereaksi terhadap ingatan palsu yang ditanam Ramirez dan rekan MIT-nya Xu Liu di otaknya.

"Merry Freaking Christmas, " membaca baris subjek email yang dikirim Ramirez kepada Liu, yang menghabiskan liburan 2012 di Taman Nasional Yosemite.

Pengamatan memuncak lebih dari dua tahun dari upaya penelitian jangka panjang dan mendukung hipotesis yang luar biasa: Tidak hanya itu mungkin untuk mengidentifikasi sel-sel otak yang terlibat dalam pengkodean memori tunggal, tetapi sel-sel khusus itu dapat dimanipulasi untuk menciptakan yang sama sekali baru "Memori" dari suatu peristiwa yang tidak pernah terjadi.

"Ini adalah prestasi yang fantastis, " kata Howard Eichenbaum, seorang peneliti memori terkemuka dan direktur Center for Neuroscience di Boston University, tempat Ramirez melakukan pekerjaan sarjana. "Ini adalah terobosan nyata yang menunjukkan kekuatan teknik-teknik ini untuk menjawab pertanyaan mendasar tentang bagaimana otak bekerja."

Dalam terobosan neuroscience, duo ini menanamkan memori palsu pada tikus

Prospek bermain-main tepat dengan ingatan telah menggoda para ilmuwan selama bertahun-tahun. "Banyak orang telah berpikir seperti ini, " kata Sheena Josselyn, seorang ahli saraf senior di Rumah Sakit untuk Anak-anak Sakit di Toronto, yang mempelajari dasar-dasar memori seluler, "tetapi mereka tidak pernah bermimpi bahwa eksperimen ini benar-benar akan berhasil. Tidak ada yang pernah berpikir bahwa Anda benar-benar bisa, benar-benar melakukan ini. "

Kecuali Ramirez dan Liu. Pekerjaan mereka telah meluncurkan era baru dalam penelitian memori dan suatu hari nanti dapat mengarah pada perawatan baru untuk penderitaan medis dan kejiwaan seperti depresi, gangguan stres pasca-trauma dan penyakit Alzheimer. "Langit benar-benar batas sekarang, " kata Josselyn.

Meskipun pekerjaan sejauh ini telah dilakukan pada tikus laboratorium, penemuan duo ini membuka garis pemikiran yang lebih dalam tentang sifat manusia. Jika ingatan dapat dimanipulasi sesuka hati, apa artinya memiliki masa lalu? Jika kita dapat menghapus ingatan yang buruk, atau menciptakan ingatan yang baik, bagaimana kita mengembangkan perasaan diri yang sejati? "Ingatan adalah identitas, " tulis penulis Inggris Julian Barnes dalam memoarnya, Nothing to Be Frightened Of. “Kamu adalah apa yang telah kamu lakukan; apa yang telah Anda lakukan adalah dalam ingatan Anda; apa yang Anda ingat mendefinisikan siapa Anda. "

***

Para ilmuwan bertanya: Bisakah kita campur tangan dalam keadaan depresi dengan mengaktifkan kembali ingatan positif? (Irvin Serrano) Sekitar 5 persen dari satu juta sel dentate gyrus aktif ketika tikus mengkodekan memori suatu tempat. Di sini, sel yang aktif berwarna merah muda dan oranye. (Xu Liu dan Steve Ramirez) Dalam pandangan otak tikus ini, sel-sel yang dapat dikendalikan oleh Steve Ramirez dan Xu Liu dengan cahaya tampak merah. Sel aktif lainnya berwarna hijau. (Steve Ramirez dan Xu Liu) Sel yang aktif selama memori tunggal sering berbeda dalam aktivitas gennya, merah versus hijau. Memahami perbedaan dapat meningkatkan efektivitas manipulasi memori. (Steve Ramirez dan Xu Liu) Sel-sel di otak tikus diberi label sesuai dengan usia mereka dalam gambar ini. Sel yang lebih muda dari tiga minggu, berwarna merah, hampir tidak aktif selama pembentukan memori. (Steve Ramirez dan Xu Liu)

"Saya selalu kagum dengan tingkat kontrol yang dimiliki sains terhadap dunia, " kata Ramirez, yang mengumpulkan batu sebagai seorang anak dan ingat betapa terkejutnya bahwa sebenarnya ada cara untuk mengetahui seberapa tua batu itu. “Contohnya adalah semacam dangkal sekarang, ” katanya, “tetapi sebagai spesies kita menempatkan seseorang di bulan. Dan kami menemukan sebagian besar cara untuk memberantas hal-hal seperti cacar, hal-hal yang tidak dapat Anda lihat, yang keberadaannya harus Anda simpulkan dari pengukuran tidak langsung, hingga mikroskop Anda cukup baik. ”

Apa yang Ramirez, kini berusia 26, dan Liu, 36, dapat saksikan dan kendalikan adalah gugus-gugus neuron yang berkelap-kelip, yang dikenal sebagai engram, tempat ingatan individu disimpan. Bergabung bersama pada akhir 2010, beberapa bulan setelah Ramirez memulai pekerjaan pascasarjananya di MIT, kedua pria itu merancang metode baru yang rumit untuk menjelajahi otak yang masih hidup dalam aksi, sebuah sistem yang menggabungkan biologi molekuler klasik dan bidang optogenetika yang muncul, di mana laser dikerahkan untuk merangsang sel-sel yang direkayasa secara genetis agar peka terhadap cahaya.

Dipersenjatai dengan alat-alat canggih, dan didukung oleh Susumu Tonegawa dari MIT, seorang peraih Nobel untuk pekerjaannya di bidang imunologi yang laboratoriumnya menjadi bagiannya, Ramirez dan Liu memulai sebuah pencarian yang menghasilkan dua studi penting yang diterbitkan 16 bulan terpisah, ledakan kecemerlangan back-to-back yang memajukan pemahaman kita tentang memori di tingkat seluler. Ramirez menggambarkan penemuan itu, karena ia melakukan hampir semua hal, dengan kegembiraan: "Kertas pertama seperti menangkap kilat dalam botol, dan kertas kedua seperti kilat menyerang tempat yang sama dua kali."

Pendahuluan: Bagaimana Ramirez dan Lieu menciptakan memori palsu di mouse lab. (Infografis 5W)

Dalam studi pertama, yang diterbitkan di Nature pada Maret 2012, Ramirez dan Liu mengidentifikasi, memberi label, dan kemudian mengaktifkan kembali sekelompok kecil sel yang mengkodekan memori rasa takut tikus, dalam hal ini adalah memori lingkungan di mana mouse menerima goncangan kaki. Prestasi ini memberikan bukti kuat untuk teori yang telah lama dipegang bahwa ingatan dikodekan dalam engram. Sebagian besar upaya sebelumnya melibatkan pelacakan bahan kimia atau aktivitas listrik sel-sel otak selama pembentukan memori. Ramirez dan Liu menolak metode itu karena terlalu tidak tepat. Sebagai gantinya, mereka mengumpulkan serangkaian teknik khusus untuk membuat sel-sel otak tikus di daerah target mereka (bagian dari hippocampus yang disebut dentate gyrus) yang peka terhadap cahaya.

Bekerja dengan jenis khusus tikus lab rekayasa genetika, tim menyuntikkan dentate gyrus dengan koktail biokimia yang mencakup gen untuk protein peka cahaya, channelrhodopsin-2. Sel girus dentate aktif — yang berperan dalam pembentukan memori — akan menghasilkan protein, sehingga menjadi peka terhadap cahaya. Idenya adalah bahwa setelah memori telah dikodekan, itu bisa diaktifkan kembali dengan menyadap sel-sel itu dengan laser.

Untuk melakukan itu, Ramirez dan Liu dengan operasi menanamkan filamen tipis dari laser melalui tengkorak tikus ke dalam dentate gyrus. Mengaktifkan kembali ingatan — dan respons ketakutan yang terkait — adalah satu-satunya cara untuk membuktikan bahwa mereka benar-benar mengidentifikasi dan memberi label engram. Para peneliti mengorbankan hewan setelah percobaan dan memeriksa jaringan otak di bawah mikroskop untuk mengkonfirmasi keberadaan engrams; sel yang terlibat dalam memori spesifik bercahaya hijau setelah perawatan dengan bahan kimia yang bereaksi dengan channelrhodopsin-2.

Ketika Ramirez dan Liu melihat neuron yang dirawat melalui mikroskop, "itu seperti malam berbintang, " kata Liu, "di mana Anda dapat melihat bintang secara individu." Meskipun sel-sel yang aktif ini hanyalah satu bagian dari engram kaki yang didistribusikan secara luas, mengaktifkan kembali mereka sudah cukup untuk memicu respons rasa takut.

Langkah selanjutnya adalah memanipulasi engram tertentu untuk membuat memori palsu, percobaan elegan yang dirinci dalam makalah kedua Ramirez dan Liu, yang diterbitkan di Science pada Juli 2013. Mereka menyiapkan mouse, menyuntikkan koktail biokimia ke dalam dentate gyrus. Selanjutnya, mereka memasukkan mouse ke dalam kotak tanpa menyetrumnya. Saat binatang itu menghabiskan 12 menit penjelajahan, memori pengalaman jinak ini dikodekan sebagai sebuah engram. Hari berikutnya, mouse ditempatkan di kotak yang berbeda, di mana memori kotak pertama (aman) dipicu oleh penembakan laser ke dentate gyrus. Pada saat yang tepat, tikus itu menerima kejutan kaki. Pada hari ketiga, tikus itu dikembalikan ke brankas — dan segera membeku ketakutan. Itu tidak pernah menerima kejutan kaki di sana, tetapi memori salahnya, yang diciptakan oleh para peneliti di kotak lain, menyebabkannya berperilaku seolah-olah itu terjadi.

Tidak ada kemungkinan tikus dapat salah mengira satu kotak dengan yang lain: Mereka memiliki bentuk dan warna yang berbeda dan memiliki aroma yang berbeda. Ramirez dan Liu juga menggunakan beberapa kelompok kontrol — mengesampingkan kemungkinan bahwa kilatan laser itu sendiri dan bukan aktivasi engram yang menyebabkan reaksi ketakutan pada hari berikutnya, misalnya. Mereka memang menciptakan kenangan.

***

Pengumuman itu menghasilkan kegilaan media berita. ”Ilmuwan Melacak Kenangan tentang Hal-Hal yang Tidak Pernah Terjadi, ” baca berita utama di New York Times . Ramirez dan Liu terbangun di tengah malam untuk melakukan wawancara langsung di radio Eropa. Orang tua Liu, kembali ke Tiongkok, membaca tentang prestasinya secara online. Ketertarikan publik dengan peran ingatan palsu dalam persidangan kriminal (perampok bank yang tinggi dan berambut gelap yang dilihat saksi mata sebenarnya pendek dan botak) membantu menggerakkan cerita. Tetapi tidak diragukan lagi nada fiksi ilmiah membuatnya sangat menarik. Bagi banyak orang, hal itu tampaknya mengkonfirmasi gagasan-gagasan yang lazim (dan menakutkan) dari film-film seperti Inception dan Eternal Sunshine of the Spotless Mind . Tidak ada yang tampak; realitas hanyalah mimpi; siapa yang akan Anda percayai, saya atau mata bohong Anda?

Bagi ahli ilmu saraf, penemuan Ramirez dan Liu benar-benar mengecewakan. "Bagi saya, apa yang membuat mereka sukses adalah keberanian mereka, " kata Josselyn. "Anda bisa membayangkan semua hal yang bisa salah, tetapi orang-orang ini masuk ke sana, mereka mendapatkan alat terbaik, mereka menerapkan kekuatan pikiran yang terbaik." Eichenbaum setuju bahwa para ilmuwan muda pergi "mengambil risiko" dan mengambil risiko besar dengan karier mereka. "Mereka bisa menghabiskan tiga tahun dan berakhir dengan tidak menunjukkan apa-apa untuk itu, " katanya.

Luangkan sedikit waktu di sekitar Ramirez dan Liu, dan Anda dengan cepat merasakan sikap optimis mereka. Mereka datang dari dunia yang berbeda — Liu dilahirkan dan dibesarkan di Shanghai, putra seorang ayah insinyur kimia dan seorang ibu yang bekerja untuk kereta api, dan orang tua Ramirez melarikan diri dari perang saudara di El Salvador pada 1980-an dan menetap di Everett, Massachusetts— tetapi kepribadian mereka yang serasi bukan kebetulan. Pada musim gugur 2010, ketika Liu sedang mewawancarai mitra potensial untuk mengeksplorasi misteri ingatan dengannya, ia awalnya berkonsentrasi pada keahlian ilmiah. Tetapi seiring berjalannya waktu ia menempatkan atribut yang berbeda di bagian atas daftar keinginannya — kebahagiaan. "Jika Anda akan berkolaborasi dengan orang-orang, Anda ingin berkolaborasi dengan orang-orang yang bahagia, " kata Liu. "Dan Steve adalah salah satu orang paling bahagia yang pernah kulihat." Dia juga seorang pembicara cepat yang meremas banyak kata ke dalam setiap tarikan napas. "Dia tidak bisa berhenti berbicara, " canda Liu. "Kalau tidak, dia akan mati."

***

Ketika Ramirez masih muda, ia sering pergi ke laboratorium pergerakan hewan Harvard bersama ayahnya, yang mulai membersihkan kandang di sana dan menyapu lantai dan kemudian menjadi teknisi kepala hewan. Selama kunjungan ke lab, Ramirez melihat llamas, burung unta, dan makhluk lainnya, dan "orang-orang melakukan hal-hal keren dengan hewan, melakukan pengukuran dan hal-hal lain."

Tapi otaklah yang menutup kesepakatan. "Apakah itu soneta, atau membawa seseorang ke bulan atau mencari tahu molekul biologis kehidupan, semua itu adalah produk otak, aktivitas saraf, " kata Ramirez, menggambarkan bagaimana minatnya yang luas — dalam Shakespeare, teknik, biologi dan banyak lagi — akhirnya membawanya ke ilmu saraf. "Kenapa tidak belajar apa yang menghasilkan segalanya?"

Liu juga menunjukkan bengkok ilmiah di awal kehidupan. Dan meskipun ia jelas bukan ilmuwan pertama yang menghabiskan masa kecilnya mengumpulkan serangga, dedikasi Liu sangat berbeda. Dia membesarkan keluarga lipan, memiliki banyak kumbang mengkilap, dan menyimpan belalang di kandang kecil. Dia biasanya memberi makan belalang edamame tetapi menemukan bahwa cabai panas menyebabkan reaksi yang menarik. "Mereka akan bernyanyi lebih banyak lagi, " katanya. Setelah belajar biologi sebagai sarjana di Universitas Fudan di Shanghai, Liu menerima gelar doktornya dari Baylor College of Medicine yang mempelajari memori di lalat buah.

Sebagai seorang remaja ia berkecimpung dalam fiksi ilmiah dan menulis sebuah novel berjudul The Challenge . Itu adalah tentang masa depan di mana atlet tidak lagi berkompetisi secara langsung satu sama lain, tetapi, diserahkan kepada berbagai pengukuran objektif kinerja atau fisiologi: kecepatan, kekuatan, kapasitas paru-paru dan sebagainya. Pahlawan ingin kembali ke kompetisi nyata dan mengembalikan faktor keberuntungan dan peluang yang tidak terukur.

Suatu hari di musim semi yang lalu, ketika Liu mendaftarkan banyak hal yang bisa salah dalam pekerjaannya dengan Ramirez — mereka bisa dikalahkan oleh penemuan oleh tim lawan, mereka bisa saja memilih bagian otak yang salah menjadi nol. terus — dia berkata dia yakin bahwa keberuntungan telah berperan dalam kesuksesan mereka. Jika demikian, kataku, maka karyanya sebagai orang dewasa telah disampaikan pada tema novel masa kecilnya. "Itu luar biasa, " katanya setelah diam lama. "Aku tidak pernah membuat hubungan antara buku dan karya ini, tapi kurasa kamu benar."

Lebih dari dua lusin laboratorium di seluruh dunia memiliki proyek yang dibangun berdasarkan penelitian Ramirez dan Liu. Eichenbaum, misalnya, tertarik untuk mereproduksi pengalaman yang lebih besar, memori yang terjadi seiring waktu, seperti menavigasi labirin.

Pada saat perawatan untuk banyak penyakit mental yang serius masih kurang, aplikasi klinis potensial dari modifikasi memori menarik. “Ini agak gila, ” kata Josselyn, yang karyanya berpusat pada penyakit Alzheimer dan gangguan terkait memori lainnya, “tapi mungkin seseorang dengan Alzheimer ... mungkin kita bisa mencari pengobatan untuk masuk dan melakukan apa yang dilakukan orang-orang ini dalam makalah mereka, dan semacam mengaktifkan sel-sel ini secara buatan, meningkatkan aktivasi dan membuat ingatan lebih baik. "

Dalam aplikasi teoretis lain, PTSD mungkin diredakan dengan mengaktifkan kembali memori buruk untuk menunjukkan bahwa memori itu sendiri tidak berbahaya, atau dengan menghapus komponen traumatis dari memori buruk tertentu, atau dengan menggantinya dengan yang positif. Membangun di atas karya Ramirez dan Liu, yang lain di laboratorium Tonegawa melakukan hal yang sama pada tikus jantan awal tahun ini, mengubah memori negatif dari kejutan kaki menjadi memori positif dari pertemuan dengan tikus betina.

Ramirez, yang sedang menyelesaikan PhD-nya di MIT, dan Liu, yang menuju ke Northwestern University untuk memulai labnya sendiri, baru-baru ini mengambil pertanyaan memori besar lainnya: Bisakah kita campur tangan dalam keadaan tertekan pada hewan dengan mengaktifkan kembali ingatan positif? Jawabannya tampaknya ya. Mereka mempelajari model tikus anhedonia, atau kehilangan minat pada kesenangan, gejala depresi. Tikus eksperimental mengalami stres sampai mereka tidak lagi mencari kesenangan (seperti seteguk air gula) memulihkan minat mereka ketika engrams untuk pengalaman yang menyenangkan diaktifkan kembali. Tingkat keberhasilan sejauh ini adalah 80 persen.

"Karena bukti prinsip ada di sana bahwa kita dapat secara artifisial mengaktifkan kembali ingatan dan membuat ingatan palsu pada hewan, " kata Ramirez, "satu-satunya lompatan yang tersisa antara manusia dan manusia hanyalah inovasi teknologi."

Bagaimana dengan masalah etika manipulasi memori? Patricia Churchland, seorang profesor di UC San Diego dan penulis Touching a Nerve: The Self as Brain, mengatakan terapi semacam ini tidak akan menjadi perubahan yang mendalam seperti yang terlihat. Ingatan manusia, tidak eksak dan labil sejak awal, telah lama menjadi sasaran intervensi, dari terapi perilaku kognitif hingga kejut listrik hingga pengobatan. Memperlakukan kondisi seperti depresi pada tingkat engram "berkelanjutan dengan apa yang sudah kita lakukan, " kata Churchland, seorang filsuf terkemuka ilmu saraf.

Ramirez percaya bahwa operasi memori tidak bisa dihindari, meskipun ada banyak pertanyaan besar untuk diatasi. Bagaimana itu bisa dilakukan dengan aman? Non-invasif? Secara etis? Bagaimana pasien akan dipilih? Betapapun menyakitkannya patah hati, kebanyakan dari kita juga menyadari bahwa itu adalah bagian alami, bahkan sehat, dari kehidupan. Seorang siswa sekolah menengah yang baru saja putus dengan pacarnya mungkin bukan kandidat yang baik untuk operasi memori. Tetapi orang-orang dengan demensia atau depresi berat — apakah tidak manusiawi untuk tidak meringankan penderitaan mereka jika intervensi ingatan yang efektif dan aman dimungkinkan?

Terobosan yang dilakukan Ramirez dan Liu ke dalam mekanisme ingatan membuka dunia baru yang luas tentang kemungkinan yang mendalam, menakutkan, mencengangkan — dan mendesak. "Kita perlu memulai pembicaraan kemarin tentang apa yang akan kita lakukan ketika ini benar-benar terjadi, " kata Ramirez, "agar kita siap dan tahu bagaimana menanganinya."