Dengue, virus yang ditularkan oleh nyamuk, menginfeksi sekitar 50 juta orang setiap tahun dan membunuh 22.000 orang. Wabah di India dan Taiwan tahun ini telah mengakibatkan ribuan infeksi dan beberapa lusin kematian. Tidak ada pengobatan untuk demam berdarah, dan tidak ada vaksin yang sepenuhnya efektif.
Konten terkait
- Bisakah Nyamuk GM Memuluskan Penyebaran Virus Tropis?
- Perkiraan Konservatif Untuk Infeksi Demam Berdarah di India: 37 Juta Setiap Tahun
Dua tim ilmuwan, satu di Universitas Queensland Australia dan yang lain di Universitas California, Berkeley, berpikir mereka telah menemukan rahasia virulensi demam berdarah: satu protein, yang disebut protein nonstruktural 1, atau NS1, yang bertindak seperti racun yang dikeluarkan oleh infeksi bakteri. Studi-studi tersebut dalam edisi minggu ini dari Science Translational Medicine
Gejala-gejala dengue termasuk demam, ruam, nyeri otot dan kerusakan pada pembuluh darah, yang menyebabkan mereka bocor plasma. Dalam kasus yang parah, kehilangan cairan bisa mematikan, dan penyakit dalam bentuk paling serius dapat menjadi demam berdarah dengue, yang menyebabkan mual, muntah dan pendarahan atau memar di bawah kulit.
Kebanyakan orang sembuh, dan kemudian mereka memiliki kekebalan terhadap salah satu dari empat jenis virus. Tetapi tidak jelas bagaimana bentuk hemoragik penyakit itu menyebabkan kerusakan yang membunuh pasien. "Sebagian besar masalahnya adalah Anda mendapatkan kebocoran dari kapiler dan sistem peredaran darah Anda, " kata Eva Harris, seorang profesor penyakit menular dan virologi yang memimpin tim University of California, Berkeley. "Jika cairan tidak diisi ulang, kamu akan mengalami syok dekompensasi."
Paul Young, kepala profesor di Sekolah Kimia dan Biosains di Universitas Queensland, dan timnya menemukan mekanisme di mana NS1 beroperasi, sementara Harris 'mampu mengisolasi protein itu sendiri dan menggunakannya untuk memvaksinasi tikus.
Demam berdarah tidak selalu menjadi masalah; satu abad yang lalu itu terbatas pada sangat sedikit tempat di daerah tropis. Perang Dunia II mengubah itu, karena nyamuk yang membawanya, Aedes aegypti, dibawa ke seluruh dunia dengan kapal kargo. Di mana dulu demam berdarah diperlukan hewan tertentu untuk menyebar, sekarang ia bergantung pada manusia. Young mencatat bahwa manusia secara efektif adalah vektor untuk demam berdarah pada nyamuk. Aedes aegypti suka berkembang biak di badan-badan kecil air tenang — kolam anak-anak, tempat sampah, dan bahkan lantai kamar mandi. Betina juga banyak menggigit.
Para ilmuwan telah berhipotesis bahwa kasus yang parah disebabkan oleh respon imun yang terlalu aktif. Demam berdarah, seperti semua virus, bereproduksi dengan mengambil alih mesin sel inang. Dalam kasus dengue, sel-sel itu, yang disebut sel dendritik, yang mengingatkan tubuh akan infeksi. Infeksi merangsang sel untuk menghasilkan sitokin, protein kecil yang merupakan bagian dari respon inflamasi. Ini biasanya tidak mematikan.
Infeksi kedua, meskipun, dengan jenis demam berdarah lain, akan salah mengarahkan sistem kekebalan tubuh. Antibodi dari infeksi pertama melekat pada jenis baru demam berdarah, karena itu terlihat seperti yang pertama. Tetapi jenis baru ini sedikit berbeda, sehingga antibodi tidak dapat menetralkan virus sepenuhnya. Sebagai gantinya mereka membiarkan virus menempel pada sel T yang biasanya akan membunuhnya, dan yang menyebarkan virus lebih lanjut, meningkatkan viral load pada pasien.
Animasi ini menjelaskan bagaimana penyakit, seperti demam berdarah, ditularkan. Kredit: C. Schaffer / AAAS.Hasilnya adalah lebih banyak produksi sitokin. Salah satu fungsi sitokin adalah membuat dinding pembuluh darah lebih permeabel, dan produksi berlebih membuat mereka bocor. Inilah sebabnya mengapa infeksi kedua sering menyebabkan bentuk parah dari penyakit dan perdarahan. Muncul bintik-bintik kecil darah pada kulit pasien dan kantong darah yang lebih besar menumpuk di bawah kulit.
Misterinya adalah protein mana yang terlibat dan bagaimana aktingnya. Di situlah tim Young masuk. Kembali pada awal 2000-an, tim telah mengembangkan cara untuk menguji demam berdarah dengan mengukur konsentrasi protein NS1 dalam aliran darah.
"Apa yang kami temukan dalam sebuah penelitian di Thailand adalah bahwa, jika pasien memiliki NS1 tingkat tinggi, mereka lebih mungkin untuk pergi ke penyakit parah. Kami pikir itu hanya penanda infeksi virus, " kata Young. "Tapi kemudian kami bertanya apakah itu memiliki efek langsung itu sendiri."
Mereka memutuskan untuk melihat lebih dekat pada NS1. Saat itulah mereka menemukan bahwa ia berikatan dengan molekul lain, yang disebut toll-like receptor 4 (TLR4). Itu memungkinkannya untuk terhubung ke sel-sel di dinding pembuluh darah, yang disebut sel endotel. NS1 juga merangsang sel-sel kekebalan untuk melepaskan sitokin — respons inflamasi yang terlalu aktif. NS1 bertindak sangat mirip dengan racun bakteri.
Young mengatakan temuan NS1 berarti bahwa untuk mengobati demam berdarah, dimungkinkan untuk menggunakan obat yang ada. Beberapa versi yang mengobati sepsis, misalnya, mungkin berfungsi.
NS1 secara langsung mengaktifkan makrofag tikus dan sel-sel kekebalan manusia melalui reseptor imun bawaan TLR4. NS1 yang disekresikan menginduksi peningkatan sitokin proinflamasi yang tergantung dosis, mengganggu integritas monolayer sel endotelial dan menyebabkan kebocoran pembuluh darah. Blokade TLR4, baik oleh antagonis atau antibodi terhadap NS1, mempertahankan integritas endotel dan menghambat kebocoran pembuluh darah. (H. McDonald / Ilmu Kedokteran Terjemahan Translational) Pertanyaan selanjutnya adalah apakah orang bisa menghentikannya. Tim Harris melihat peran NS1 dalam infeksi dengue secara lebih langsung. Mereka melakukan percobaan pada tikus, menginfeksi mereka dengan demam berdarah, dan kemudian dengan protein dengan sendirinya. Mereka menggunakan NS1 dari keempat jenis demam berdarah.
Para peneliti menemukan bahwa pada kedua kasus, tikus mengembangkan antibodi. Mereka juga menemukan bahwa NS1 dengan sendirinya dapat menyebabkan pembuluh darah bocor. "Kami pikir mungkin protein memiliki peran dalam kebocoran vaskular, " kata Harris.
Tikus yang diberi NS1 dalam jumlah kecil, yang menunjukkan respons kekebalan, tampaknya terlindung dari virus. Alasannya, kata Harris, adalah bahwa antibodi tersebut terkait dengan protein itu sendiri, bukan strain virus tertentu, dan NS1 yang diproduksi oleh keempat strain dengue adalah sama.
Perlindungan terhadap virus itu tidak 100 persen melintasi berbagai jenis demam berdarah, (disebut DENV1, DENV2, DENV3 dan DENV4). Dalam studi mereka, tim Harris menemukan bahwa ketika diinokulasi dengan NS1 dari DENV2, perlindungan adalah 100 persen dari strain itu. Itu 75 persen dari DENV1, dan 60 persen dari DENV3 dan DENV4.
Mereka kemudian menguji protein dan virus pada sel endotel paru manusia dalam kultur. Mereka melihat bahwa NS1 tidak dapat merusak sel ketika protein TLR4 diblokir — lebih banyak bukti bahwa NS1 yang menyebabkan kebocoran pembuluh darah pada manusia.
Harris mencatat bahwa pekerjaan mereka, ditambah dengan temuan tim Young bahwa TLR4 menghubungkan dengue ke sel lain, menawarkan wawasan penting. "Jika kita dapat menargetkan TLR4, kita memiliki cara baru untuk membuat terapi, " katanya, selain vaksin.
Masih banyak pekerjaan yang harus dilakukan, katanya. Sementara mereka tahu bahwa NS1 adalah biang keladinya, belum jelas bagian NS1 mana yang menghasilkan antibodi yang tepat dan merusak sel. Dia mencatat bahwa West Nile Virus juga memiliki NS1 dan berperilaku berbeda. "NS1 memiliki sejumlah peran yang tidak dipahami dengan baik, " katanya.
Konon, pekerjaan baru itu bisa menambah senjata bagi petugas kesehatan masyarakat untuk mengendalikan penyakit; metode yang biasa difokuskan pada pengendalian nyamuk.
Kelompok Young dan Harris bukan satu-satunya yang menangani demam berdarah. Sanofi Pasteur, sebuah perusahaan yang mengembangkan, memproduksi dan memasok vaksin, memiliki vaksin baru yang terdaftar di sejumlah negara; persetujuan untuk penggunaan bisa datang dalam beberapa bulan ke depan, kata Susan Watkins, direktur senior komunikasi. Vaksin Sanofi menggunakan virus yang dilemahkan (sebenarnya itu adalah virus demam kuning dengan "mantel" demam berdarah).
Menurut sebuah studi New England Journal of Medicine, kandidat vaksin Sanofi melindungi rata-rata 66 persen sukarelawan yang berusia 9 tahun ke atas terhadap semua empat jenis demam berdarah, dan 93 persen dari mereka dilindungi dari bentuk parah penyakit ini. Vaksin Sanofi, bagaimanapun, tidak menawarkan tingkat perlindungan yang sama terhadap keempat jenis — terhadap satu jenis itu hanya 42 persen efektif, sementara itu 77 persen efektif terhadap yang lain.
Satu keuntungan lain dari menggunakan NS1 sebagai dasar untuk vaksin adalah tidak menggunakan virus sama sekali. "FDA akan lebih bahagia jika kita bisa merobohkan bagian protein yang menyebabkan penyakit dan meninggalkan yang memberi perlindungan, " kata Harris.
