Ada foto LaDonna Lopossa yang membantu menceritakan kisahnya. Dia semua tersenyum, berbaring di rumput dengan sikap samar-samar Betty Grable di atas plot kuburannya sendiri. Potret itu adalah ide suaminya — dalam dekade-dekade bersama mereka, sepertinya George, alias Mr. No Serious, tidak pernah melihat lelucon yang tidak disukainya — tetapi LaDonna yang muncul dengan pose cheesecake.
Konten terkait
- Harapan Tinggi untuk Gen Jenis Baru
- 'Yahudi Rahasia' di San Luis Valley
"Oke, " kata George, "sekarang lepaskan bajumu."
"George!"
Klik.
Di satu sisi itu adalah potret konyol seorang wanita berusia 60 tahun dalam cardigan dan sandal yang masuk akal di Winlock, Washington, suatu hari yang cerah di bulan Mei 2000. Di sisi lain itu adalah sekilas tentang kemungkinan masa depan di mana sains telah menyelesaikan masalah yang menakutkan. Karena inilah bagaimana LaDonna dan George menghadapi kankernya yang mematikan, tidak hanya bersiul melewati kuburan tetapi juga berputar-putar di tengah-tengahnya.
Tiga bulan sebelumnya, LaDonna berbaring di ranjang rumah sakit di Olympia untuk menggambar tirai. Ada banyak hal yang harus dilepaskan: empat anak yang sudah dewasa, beberapa cucu, teman-teman di gereja, pernikahan yang baik. (Tidak peduli bahwa ketika dia berbaring di sana, George dengan keras memberi tahu para perawat bahwa dia akan pergi ke bar untuk mencari istri lain, yang dia pahami sebagai upaya anehnya untuk menenangkan pikirannya.) Dia siap untuk meninggalkan semua orang dan semua hal itu dan lebih karena rasa sakit.
Limpa-nya, yang biasanya terselip di bawah tulang rusuk kiri terendah dan tidak lebih besar dari buah persik, begitu penuh dengan sel darah putih sehingga ukurannya seperti melon. Dia hampir tidak bisa berjalan. Kulitnya hantu, darahnya kekurangan sel darah merah. Bernapas adalah tugas. Muntah teratur. Menusuk pegal-pegal di tulangnya, di mana sumsum itu dengan panik mengeluarkan sel darah putih, atau leukosit. Demam berulang. Dan dingin, aneh, dingin yang mengerikan: dia kedinginan di bawah selimut rumah sakit.
Dia terlalu tua dan terlalu sakit untuk menjalani transplantasi sumsum tulang, pengobatan yang melelahkan, sangat berisiko untuk kanker darahnya, leukemia myeloid kronis (CML). Dia sudah mencoba pengobatan CML standar lainnya, dosis reguler dari senyawa interferon yang kuat. Tapi itu membuatnya semakin mual, demam, dan sakit tulang sehingga dia meninggalkan obatnya, apa pun yang terjadi. Dengan tidak ada yang tersisa dalam persenjataan melawan leukemia mereka, para dokter turun ke Dilaudid, turunan morfin, obat penghilang rasa sakit narkotika. Itu menenangkan, itu menenangkan dan bagi seorang pasien dalam kondisinya, tentu saja, akhirnya.
George telah menyerahkan sebagian besar barang-barangnya dan telah memesan truk U-Haul untuk mengangkut barang-barangnya ke California Selatan, di mana ia akan pindah dengan salah satu putra mereka. Musik untuk pemakamannya dipilih, termasuk "Karena Aku Telah Banyak Diberikan, " untuk dinyanyikan oleh para cucu. Ketika rumah sakit merekomendasikan pindah LaDonna ke rumah sakit, George membawanya pulang dan mengikuti saran dokternya untuk memanggil anak-anak; Terry, Darren dan Stephen terbang dari daerah Los Angeles, dan Kelly berkendara dari tempatnya di Winlock. Satu demi satu mereka pergi ke kamar, duduk di samping tempat tidur LaDonna dan mengucapkan selamat tinggal.
CML adalah salah satu dari empat jenis utama leukemia dewasa, tetapi tidak umum, menyerang 5.000 orang di Amerika Serikat setiap tahun. Sebagai aturan, itu fatal, dengan sebagian besar pasien meninggal dalam waktu lima tahun setelah didiagnosis. Fase pertama, ledakan tersembunyi sel darah putih yang normal, dapat berlangsung berbulan-bulan atau bertahun-tahun; pasien sering diperingatkan dengan kondisi dengan tes darah rutin. Jika penyakit tidak terdeteksi, sel-sel putih menjadi semakin abnormal, mengeluarkan pontang-panting dari sel induk tertentu di sumsum tulang yang disebut sel myeloid; leukosit seperti itu menghancurkan kapiler, membanjiri organ, dan mencekik jaringan dengan mengeluarkan sel darah merah pembawa oksigen. Tentu saja penyakit ini dapat diprediksi secara luar biasa, kata para dokter, tetapi sifat jarum jamnya juga telah memberi para ilmuwan kesempatan: mencongkel roda gigi dan pegas molekuler yang mendorong CML, mereka memahaminya lebih baik daripada kanker lainnya.
Suatu hari, pada awal Desember 1999, George mengemudi untuk melihat LaDonna di rumah sakit di Olympia dan berhenti di Safeway untuk membeli koran. Mr. No Serious adalah pembaca yang rajin, bahkan sempat menjalankan toko buku bersama LaDonna, dan ia melahap koran di kamar rumah sakitnya. Seperti yang terjadi, pengobatan leukemia eksperimental kemudian menjadi berita utama. "Pil Leukemia Menepati Janji, " lapor Associated Press, mengatakan pasien CML "memiliki jumlah darah normal dalam satu bulan setelah memulai pengobatan." Penelitian ini kemudian sedang berlangsung di Oregon Health & Science University (OHSU) di Portland.
George bergegas keluar dari kamar rumah sakit untuk menemukan onkologis LaDonna.
Target untuk Intervensi
Sebuah jalan terjal, berliku, diapit pepohonan mengarah ke kampus utama, yang bertengger di dekat puncak Marquam Hill setinggi 574 kaki dan pada hari-hari berkabut tampak melayang di atas kota seperti kastil dalam dongeng. Rute lain menuju OHSU adalah trem udara Portland: dua mobil gondola buatan Swiss dari baja berkilau membubung tinggi di atas Interstate 5, mendesing orang bolak-balik antara tepi barat Sungai Willamette dan platform rumah sakit yang bertengger lebih dekat ke tepi dari sebuah tebing daripada yang mungkin diharapkan pasien jantung.
Brian Druker tiba di OHSU pada tahun 1993, bertahun-tahun sebelum trem akan dibangun dan mural hall-of-fame di lorong yang berdekatan akan menyertakan foto dirinya. Druker yang jangkung dan kurus seperti anjing greyhound, bersuara lembut, berusia 38 tahun dan baru saja menghabiskan sembilan tahun di Dana-Farber Cancer Institute, bagian dari Harvard Medical School, di Boston. "Saya melihat kanker sebagai masalah yang bisa ditangani, " ia mengenang jalur penelitian yang ia pilih setelah menyelesaikan sekolah kedokteran di Universitas California, San Diego. "Orang-orang mulai mendapatkan beberapa petunjuk dan beberapa petunjuk dan sepertinya bagi saya bahwa dalam hidup saya itu cenderung menghasilkan ilmu pengetahuan dan penemuan."
Di Dana-Farber, Druker mendarat di laboratorium yang mempelajari bagaimana sel manusia normal memunculkan pertumbuhan yang tak terkendali — keganasan. Antara lain, laboratorium berfokus pada enzim, protein yang mengubah molekul lain dengan memecahnya (enzim usus, misalnya, membantu mencerna makanan) atau menghubungkannya (enzim folikel rambut membangun serat keratin yang halus). Enzim juga berperan dalam reaksi berantai, dengan satu enzim mengaktifkan yang lain dan seterusnya, sampai beberapa fitur seluler kompleks tercapai; dengan demikian sel dapat mengendalikan proses seperti pertumbuhan atau pembelahan dengan memulai reaksi tunggal, seperti membalik domino pertama. Di bawah pimpinan laboratorium, Thomas Roberts, Druker menguasai banyak teknik untuk melacak dan mengukur enzim dalam sampel jaringan, akhirnya beralih ke salah satu yang terlibat dalam CML.
Mengetahui perincian mengapa enzim khusus ini adalah kunci CML melibatkan ratusan ilmuwan di seluruh dunia — penelitian yang akan menghasilkan beberapa Hadiah Nobel — tetapi di sinilah awalnya Druker memulai:
Pertama, semua pasien CML memiliki enzim pemberontak dalam sel darah putih mereka.
Kedua, enzim itu sendiri adalah produk dari gen aneh, yang disebut BCR-ABL, terbentuk selama satu divisi sel batang myeloid dan kemudian ditransmisikan ke miliaran keturunan: ujung dua kromosom, struktur kurus yang menyimpan DNA, sebenarnya bertukar tempat, menyebabkan gen yang terpisah yang disebut BCR dan ABL melebur (lihat ilustrasi). Gen BCR-ABL mutan yang baru duduk di atas kromosom aneh yang ditemukan pada 1960 oleh para ilmuwan di University of Pennsylvania. "Kromosom Philadelphia" ini, terlihat melalui mikroskop, adalah ciri khas CML.
Ketiga, enzim BCR-ABL adalah kembaran jahat dari enzim normal yang membantu mengendalikan produksi sel darah putih. Tetapi seperti saklar yang tertahan di posisi "on", mutan itu memacu proliferasi liar yaitu leukemia.
Anda tidak harus menjadi dokter Harvard untuk melihat bahwa satu enzim yang menyebabkan leukemia fatal, seperti yang dikatakan para peneliti, adalah target yang menarik untuk intervensi. Dan, memang, para ilmuwan kemudian berangkat untuk menemukan atau menemukan senyawa yang dapat memblokir enzim BCR-ABL.
Druker dan rekan kerjanya di Boston, menggunakan antibodi yang dirancang khusus, mengembangkan cara baru untuk mengukur aktivitas enzim — alat yang akan terbukti sangat berharga untuk mengevaluasi perawatan CML yang potensial. Seorang dokter yang memakai dasi di antara para doktor berpakaian jean, Druker berlomba dengan pesaing di pusat-pusat penelitian lain untuk menemukan obat yang menekan kanker dengan melumpuhkan enzim kritis dan menyelamatkan jaringan sehat dalam tawar-menawar. Secara tradisional, perawatan kanker membombardir tubuh dengan obat-obatan yang kuat, membunuh sel-sel sehat dan kanker - "kemoterapi sitotoksik, " kata dokter. Alternatifnya, terapi yang ditargetkan, akan melawan kanker dengan lebih baik dengan kerusakan yang tidak terlalu parah, atau setidaknya itu adalah gagasan yang sering membuat Druker tetap berada di laboratorium sampai jam 11 malam.
Kemudian segalanya mulai berantakan. “Pernikahan saya hancur. Aku bukan yang kau sebut suami yang berbakti. Saya adalah seorang peneliti, ilmuwan, dan dokter yang setia. Dan itu memakan waktu. ”(Druker dan istrinya berpisah setelah dua tahun menikah dan kemudian bercerai.)
Namun, dengan sejumlah studi yang diterbitkan dan teknik pengukuran enzim yang bagus untuk ditunjukkan atas usahanya, Druker berpikir dia siap untuk naik tangga Harvard dari instruktur ke asisten profesor. "Saya duduk dengan kepala onkologi medis di Dana-Farber, " kenang Druker. "Dia memeriksa resume saya dan berkata, 'Saya hanya tidak berpikir pekerjaan ini akan pergi ke mana pun di sini.'" Terjemahan: "Saya diberitahu bahwa saya tidak punya masa depan di Dana-Farber."
"Itu mengerikan, " kenangnya. “Saya depresi. Tetapi itu memaksa saya untuk benar-benar berkata, Apakah saya percaya pada diri sendiri? Apakah saya akan berhasil, membuat perbedaan? "
Tumbuhnya Kekhawatiran
Diminta untuk menggambarkan pendekatan Druker, seorang ilmuwan mengatakan itu bermuara pada "ketekunan dan keras kepala dalam tidak melepaskan ide."
"Saya pikir pada dasarnya dia orang yang pemalu, " kata yang lain. "Tetapi dalam hal ini" - terapi kanker - "dia seperti seorang pejuang perang salib."
"Dia mengambil semua yang rumit, memasukkannya ke dalam pikirannya dan menghasilkan interpretasi dan intervensi sesederhana mungkin."
"Ketika kamu mengajukan pertanyaan, ada keheningan di ruangan itu, keheningan yang hampir tidak nyaman, dan kamu, seperti, apakah dia bahkan mendengarku? Dia memikirkan semuanya sebelum memberikan jawaban. ”
"Dia membiarkan ilmu pengetahuan berbicara."
Druker tumbuh sebagai anak bungsu dari empat bersaudara di St. Paul, Minnesota, dan bersekolah di sekolah negeri, unggul dalam matematika dan sains. Ayahnya adalah seorang ahli kimia di 3M yang pekerjaannya dalam proses pencetakan dipatenkan. Ibunya adalah seorang ibu rumah tangga yang terlibat dalam politik dewan sekolah dan mencalonkan diri untuk legislatif negara bagian. Setelah lulus dengan gelar kimia dari UC San Diego, ia bertahan, dan pada tahun 1978, tahun pertamanya di sekolah kedokteran, ia menulis makalah 16 halaman yang mengisyaratkan masa depan yang akan ia bantu ciptakan. Ditulis dalam tulisan tangan dengan tinta biru pada kertas bergaris dan berjudul "Kanker Kemoterapi, " disimpulkan bahwa, suatu hari nanti, ketika aksi obat kanker "dipahami dalam istilah biokimia, bidang kemoterapi kanker harus membuat kemajuan jauh melampaui kemajuan yang telah dibuat. ”
Setelah Lembaga Kanker Dana-Farber memberinya gelandangan, Druker menyusun keputusan baru. “Ketika saya pindah ke sini ke Oregon, tujuan saya adalah untuk mengidentifikasi perusahaan obat yang memiliki obat untuk CML dan memasukkannya ke klinik, ” katanya.
Dia sebelumnya bertemu dengan Nick Lydon, seorang ahli biokimia di perusahaan farmasi Swiss Ciba-Geigy (yang akan bergabung dengan Sandoz pada tahun 1996 untuk membentuk Novartis). Lydon telah berkolaborasi dengan Roberts, mantan kepala lab Druker. “Aku memanggil temanku Nick di Ciba-Geigy dan dia berkata, 'Kami memiliki apa yang kamu cari.'” Itu disebut STI571. Kimiawan perusahaan telah mensintesisnya dan senyawa lain sambil mencari obat anti-inflamasi baru, tetapi mereka telah mempelajarinya juga dapat memblokir aktivitas enzim dalam tabung reaksi. Namun, mereka belum memutuskan apa yang harus dilakukan dengan kompleks itu.
Pada Agustus 1993, Druker menerima batch pertama STI571 cair dan kandidat senyawa lain dari Swiss. Dengan menggunakan alat pengukur enzim yang dia bantu kembangkan, dia mengkonfirmasi bahwa STI571 sangat menghambat enzim BCR-ABL, yang termasuk dalam kelas enzim yang dikenal sebagai tirosin kinase; senyawa lain hanya melakukannya dengan lemah. Dia juga menuangkan STI571 dalam jumlah kecil ke dalam nampan wadah ukuran bidal yang menampung cairan dan sel darah putih hidup yang berasal dari pasien CML. Druker berharap pertumbuhan sel akan melambat atau berhenti. Bahkan lebih baik, sel-sel mati. Selain itu, sejumlah besar STI571 yang diberikan kepada sel-sel sehat dalam sebuah cawan tidak membahayakan. "Kontribusi Brian sangat penting, " kenang Lydon, dalam meyakinkan perusahaan untuk "bergerak ke arah itu."
Tetapi, tentu saja, jalan menuju harapan yang putus-putus ditaburi dengan obat-obatan eksperimental yang tampak hebat dalam tabung percobaan tetapi gagal pada manusia. Skeptis menunjukkan bahwa ratusan jenis enzim tirosin kinase bekerja di dalam tubuh, dan, mereka menambahkan, bukankah obat yang memblokir satu juga memblokir banyak yang lain dan mendatangkan malapetaka fisiologis? "Ada banyak penentang yang berpendapat bahwa tidak mungkin mengembangkan inhibitor protein kinase spesifik" untuk mengobati kanker, Tony Hunter, seorang ahli biokimia di Salk Institute di La Jolla, California, menulis dalam Journal of Clinical Investigation .
Gagasan ilmiah tidak berakar seperti biji dandelion yang tercium ke tanah subur. Mereka membutuhkan advokat, orang-orang yang ingin menang . Druker terhubung, melakukan lebih banyak percobaan, seperti menginduksi bentuk CML pada tikus laboratorium dan menjadikannya STI571. Itu semua menghilangkan penyakit hewan. “Saya menghabiskan 60 hingga 80 jam seminggu, ” kenang Druker, yang dalam waktu luangnya berkompetisi di balapan sepeda, olahraga yang menuntut toleransi tinggi terhadap rasa sakit dan rasa kapan harus keluar dari kawanan. “Hidup saya pada hari-hari itu adalah saya akan bekerja [di laboratorium], berolahraga, makan dan tidur.” Apa yang mendorongnya, katanya, adalah pasien CML yang sekarat.
Pada tahun 1997, setelah menerbitkan banyak penelitian dengan rekan kerja di Portland dan Swiss, Druker yakin senyawa itu siap untuk diadili pada manusia. Novartis tidak setuju. Untuk satu hal, ketika anjing telah diberikan obat dalam bentuk intravena, itu cenderung menyebabkan pembekuan darah di ujung kateter. Ahli kimia Novartis menghabiskan berbulan-bulan merumuskan obat cair sebagai pil. Tetapi ketika para peneliti memberi dosis besar kepada anjing, hewan-hewan itu menunjukkan tanda-tanda kerusakan hati. Beberapa pejabat perusahaan, ingat Druker, menyarankan untuk membatalkan proyek sama sekali.
Tetapi kerusakan hati anjing tidak mengganggunya; kemoterapi, bagaimanapun, adalah destruktif. "Kami tahu bagaimana memberi orang obat kanker beracun, " katanya.
Hal berikutnya yang Druker lakukan mungkin tidak ilegal, tetapi tentu saja itu tidak halal. Dia melewati Novartis dan langsung pergi ke Food and Drug Administration untuk melihat apakah dia telah mengumpulkan cukup data untuk memulai uji coba manusia. “Saya menelepon ahli toksikologi di FDA dan berkata, 'Inilah masalahnya.' Dan dia berkata, 'Ya ampun, Anda memiliki banyak data, kami mungkin akan menerima aplikasi ini.' "Druker kemudian memberi tahu Novartis apa yang telah dia lakukan. "Aku mendapatkan air panas karena aku pergi di belakang mereka."
Akhirnya, pada Juni 1998, dengan izin FDA untuk melanjutkan, Druker memberikan STI571 kepada seorang manusia, seorang pria Oregon berusia 68 tahun dengan CML. "Itu hampir antiklimaks, " kenang Druker, "karena kami sudah siap pada November 1996 dan di sini lebih dari satu setengah tahun kemudian."
Dia telah merekrut dua ahli kanker terkemuka untuk membantu menjalankan uji klinis, Moshe Talpaz di MD Anderson Cancer Center di Houston dan Charles Sawyers di UCLA. Semua pasien CML yang terdaftar di tiga kota telah menjalani terapi interferon dan gagal memperbaiki atau kambuh. Tidak ada yang memenuhi syarat untuk transplantasi sumsum tulang.
Secara bertahap meningkatkan dosis STI571, para dokter mengamati sekitar enam bulan bahwa jumlah darah putih astronomi hampir 100.000 sel per milimeter kubik turun menjadi kurang dari 10.000, jauh di bawah normal. Analisis salah satu sel darah putih pasien pertama tidak menemukan tanda-tanda kromosom Philadelphia, menunjukkan leukemia telah dihentikan pada sumbernya. Lebih mengesankan, jejak apa pun dari gen BCR-ABL yang tersisa telah berhenti menyalin dirinya sendiri. "Saat itulah kami tahu kami memiliki sesuatu yang belum pernah dilihat sebelumnya dalam terapi kanker, " kata Druker.
Ketika berita menyebar di Internet, pasien CML lain ingin masuk. Druker menekan Novartis untuk memproduksi lebih banyak obat. Tetapi Novartis belum siap. Obat itu sulit dibuat, Daniel Vasella, waktu itu kepala eksekutif Novartis dan sekarang ketua dewan, akan mengingat dalam bukunya tentang obat itu, Magic Cancer Bullet . “Juga bukan [obat] yang diprioritaskan, mengingat sedikitnya jumlah pasien CML, ” tambahnya. Plus, membuktikan bahwa itu aman dan efektif akan membutuhkan investasi besar. “Efek samping yang parah dapat berkembang pada satu dari 1.000 pasien dan itu akan menjadi akhir dari percobaan, ” tulisnya.
Pada bulan September 1999, Druker mendapat email dari seorang pasien CML berusia 33 tahun di Montreal, Suzan McNamara. Dia telah berada di interferon, yang telah menekan penyakitnya selama hampir satu tahun, tetapi sekarang penyakit itu meraung kembali, dan dia ingin bergabung dengan percobaan STI571. “Saya sakit sampai saya hampir tidak bisa meninggalkan rumah saya, ” kenangnya.
Druker meneleponnya keesokan harinya dan mengatakan itu akan berbulan-bulan sebelum dia bisa mendaftar dalam sebuah penelitian - Novartis tidak berkomitmen untuk memproduksi lebih banyak STI571. Tetapi, tambahnya, perusahaan mungkin bergerak lebih cepat jika mendengar langsung dari pasien.
McNamara dan seorang teman menggunakan situs Internet untuk membuat petisi yang meminta agar obat itu tersedia lebih luas; ribuan pasien CML mendukungnya. Dia mengirimkannya ke Vasella dengan sepucuk surat yang berbunyi, "Kami telah melihat dengan keprihatinan yang berkembang keyakinan kami ... bahwa pasokan obat itu tidak cukup untuk memperluas uji coba secepat bukti yang ada saat ini akan menjamin."
"Surat itu tidak bisa diabaikan, " kata Vasella. Perusahaan meningkatkan produksi STI571.
Kehormatan mengumumkan hasil klinis awal jatuh ke Druker. Di New Orleans pada tanggal 3 Desember 1999, ia mengatakan kepada sebuah auditorium yang penuh dengan ahli hematologi bahwa semua 31 pasien dalam penelitian merespon positif terhadap STI571, dengan jumlah sel darah putih 30 turun menjadi normal dalam sebulan. Efek samping pil — sakit perut, kram otot — adalah apa yang oleh ahli onkologi disebut “ringan sampai sedang.” Druker mengatakan dia tidak ingat tepuk tangan meriah.
Temuan ini adalah "mimpi onkologis molekuler menjadi kenyataan, " tulis Harold Varmus, yang sekarang mengepalai National Cancer Institute dan dianugerahi Hadiah Nobel untuk penelitian yang meletakkan beberapa dasar untuk kesuksesan STI571. Obat itu, kenangnya dalam bukunya tahun 2009, The Art and Politics of Science, adalah "bukti terbaik hingga saat ini bahwa aspek paling mendasar dari penelitian kanker memiliki manfaat dramatis bagi pasien dengan kanker."
CNN, New York Times, "Good Morning America" dan Associated Press meliput pil kanker terobosan.
Gelombang Masa Depan
Setelah LaDonna Lopossa dan anak-anaknya mengucapkan selamat tinggal pada Februari 2000, dia menunggu beberapa hari lagi dan berhasil membuat janji di OHSU. Ahli onkologi LaDonna dan George telah berhasil membawanya ke fase kedua dari percobaan STI571, yang akan mendaftarkan sekitar 500 pasien baru di selusin pusat medis di seluruh dunia. Dia beringsut ke klinik di lengan George. "Apa yang telah kita lakukan?" Salah satu perawat berkata, yang berarti kematian LaDonna, yang tampaknya sudah dekat, akan dianggap sebagai tanda hitam terhadap obat itu. Jumlah darah putihnya melebihi 200.000, lebih dari 20 kali normal. "Tidak ada dua cara tentang itu, " kata Druker. "Kau melihatnya dan dia dalam kesulitan."
Mereka memeriksanya dan memberinya pil STI571. Dia melemparkannya.
Pagi berikutnya, George dan LaDonna terbangun di apartemen saudara perempuannya di Portland dan George menjadikan LaDonna sebagai milkshake pisang. Kemudian pada hari itu, pil STI571 tetap menyala. Dan selanjutnya, dan seterusnya.
"Dalam waktu tiga minggu limpa nya kembali normal secara normal, " kata Druker. “Dia merasa luar biasa. Hitungan putih telah turun. Efek seperti Lazarus. Benar-benar ajaib. ”
Itu pada bulan Mei tahun yang sama bahwa LaDonna dan George mengunjungi pemakaman di Winlock untuk meletakkan bunga di kuburan ibunya, yang berada di sebelah plot yang dibeli LaDonna untuk dirinya sendiri. "Aku seharusnya berada di kuburan itu, " katanya kepada George.
"Yah, " katanya, "karena kamu tidak, mengapa kita tidak mengambil foto?"
Pada akhir musim dingin tahun 2001, Druker dan rekan-rekannya mengumpulkan banyak data STI571 mereka: pada kira-kira 95 persen pasien, kadar sel darah putih telah kembali normal, dan pada 60 persen kromosom Philadelphia tidak terdeteksi. Perusahaan menyerahkan hasil dengan aplikasi obat baru ke FDA, yang disetujui dalam dua setengah bulan - hingga hari ini tinjauan obat tercepat dalam sejarah agensi.
Sepuluh tahun yang lalu bulan ini, pemerintah AS mengumumkan bahwa obat itu, yang diberi nama Novartis Gleevec di pasar Amerika Utara (Glivec di Eropa), akan tersedia untuk pasien CML. Itu adalah momen yang menentukan. Abad sebelumnya perawatan kanker — yang sesekali berhasil, berdasarkan uji coba-dan-kesalahan, hampir selalu menyakitkan — akan dikenal para ahli sebagai “sebelum Gleevec.” Sejak saat itu adalah “setelah Gleevec, ” era terapi yang ditargetkan. Pada konferensi pers Washington, DC pada 10 Mei, Sekretaris Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan, Tommy Thompson, menyebut obat itu sebagai "terobosan" dan "gelombang masa depan." Direktur saat itu dari Institut Kanker Nasional, Richard Klausner, menggambarkannya sebagai "gambaran masa depan pengobatan kanker."
Hari ini, Suzan McNamara akan setuju bahwa masa depan itu baik. Ketika dia pertama kali bepergian ke Portland pada tahun 2000 untuk mengambil bagian dalam studi Gleevec, dia mengenang, “Saya pergi ke sana dengan setengah rambut saya, dan menderita anoreksia, dan bahkan tidak bisa menaiki tangga. Dan saya kembali dalam satu setengah bulan 20 pound lebih berat dan penuh kehidupan. "Langkah selanjutnya adalah menghadiri Universitas McGill, mempelajari terapi leukemia dan mendapatkan gelar PhD dalam kedokteran eksperimental. Sekarang berusia 44 tahun, dia tinggal di Montreal dan bekerja di Ottawa for Health Canada, sebuah agen federal. Masih di Gleevec, dia berlari beberapa mil beberapa kali seminggu. "Aku akan pergi lebih banyak jika aku tidak begitu malas, " katanya. Pada Januari 2010 dia menikahi pacar lamanya, Derek Tahamont, di Hawaii. "Dia berdiri di sisiku melewati seluruh penyakit dan segalanya, " katanya. “Kami memutuskan untuk naik pesawat dan menikah di pantai, hanya kami berdua. Itu sempurna."
Gleevec telah mendorong orang untuk berpikir bahwa kanker tidak selalu merupakan penyerang mematikan yang harus dimusnahkan tetapi penyakit kronis yang dapat dikelola, seperti diabetes. Dalam studi lanjutan yang dipimpin oleh Druker, sekitar 90 persen pasien CML yang baru didiagnosis yang mulai menggunakan Gleevec bertahan hidup selama lima tahun. "Saya memberi tahu pasien seberapa optimis saya tentang masa depan mereka, " kata Druker. “Kami memproyeksikan untuk Gleevec bahwa kelangsungan hidup rata-rata adalah 30 tahun. Seseorang yang didiagnosis berusia 60 dapat hidup sampai 90 tahun, dan meninggal karena hal lain. ”
Kembali ketika LaDonna Lopossa berusia 60, dia ingat, Druker mengatakan dia akan tetap hidup sampai dia berusia 70 tahun. Kemudian dia mencapai tonggak sejarah itu. "Maksudku ketika aku berusia 70, " dia bercanda padanya kemudian.
LaDonna, sekarang 71, dan George, 68, tinggal di Battle Ground, Washington, sebuah kota pedesaan 24 mil utara OHSU, di mana LaDonna tetap berada di bawah perawatan Druker. Keluarga Lopossas tinggal di sebuah bungalow di kompleks perumahan warga senior yang disubsidi negara di seberang jalan dari sebuah keluarga yang memelihara ayam di halaman dan memungkinkan George menanam tanaman obat. Iklan majalah berbingkai untuk Gleevec yang menampilkan LaDonna tergantung di dinding ruang tamu. Dua potret Kristus menghiasi dinding ruang makan. George, yang cepat mengatakan bahwa dia tidak religius— "tidak ada yang tahu seperti apa rupa Yesus, " gurunya tentang ikonografi LaDonna - memiliki ruang kerjanya sendiri, di mana ia menonton "Family Guy."
LaDonna menjadi sukarelawan di Bank Makanan Komunitas Kabupaten Utara di ujung jalan, di gereja Mormon tempat dia bekerja dan, melalui telepon, dia menasihati orang yang baru didiagnosis dengan CML untuk Leukemia dan Limfoma Society. Salah satu tantangan terbesarnya akhir-akhir ini, katanya, adalah meyakinkan pasien untuk tetap menggunakan Gleevec; mereka belum mengalami gejala fulminating CML dan beberapa menemukan efek samping obat itu mengganggu.
Gleevec menahan CML LaDonna selama tujuh tahun, pada saat itu penyakitnya menjadi resisten terhadap obat. Untungnya, ilmuwan medis dan perusahaan obat telah mengembangkan dua obat CML baru, masing-masing menonaktifkan enzim BCR-ABL dengan cara yang berbeda dan mengimbangi jenis resistensi Gleevec. Sprycel tidak membantu LaDonna, tetapi Tasigna melakukannya — selama sekitar dua tahun. Sekarang dia menggunakan obat CML target keempat, bosutinib, yang masih dalam tahap percobaan. "Leukemia adalah yang paling terkontrol sejak saya merawatnya dalam 11 tahun terakhir, " kata Druker.
Onkologi yang Dipersonalisasi
Duduk di meja konferensi bundar kecil di kantor sudut kecilnya yang tinggi di Marquam Hill, Druker mengatakan dia masih mempelajari CML, berharap untuk memahami bagaimana cara menghilangkan setiap sel induk mutan terakhir, dan dia juga mencoba menerapkan "paradigma Gleevec" untuk leukemia lainnya. Jersey balap sepeda berwarna kuning cerah dikenakan dan ditandatangani oleh juara Tour de France dan penderita kanker Lance Armstrong digantung di dinding. Itu adalah hari yang cerah dan sendok es krim vanila besar Gunung St. Helens terlihat keluar jendela menghadap ke utara dan buku cerita putih segitiga Gunung Hood dapat dilihat melalui jendela menghadap ke timur. Orang yang tidak memiliki hal-hal yang tepat untuk menjadi asisten profesor Harvard hari ini adalah direktur Knight Cancer Institute OHSU, dinamai Phil Knight, pendiri Nike dan penduduk asli Portland, dan istrinya, Penny, yang pada 2008 berjanji $ 100 juta untuk fasilitas. "Brian Druker tidak kekurangan genius dan visioner, " kata Phil Knight pada saat itu.
Penghargaan telah mengalir, termasuk hadiah utama AS di bidang itu, Penghargaan Penelitian Medis Klinis Lasker-DeBakey, yang dibagikan Druker pada 2009 dengan Lydon dan Sawyers. Dari banyak kemunculannya di media berita, tidak ada yang akan mengubah hidupnya lebih dari sebuah cerita tentang dia di People, "The Miracle Worker, " yang diterbitkan pada Februari 2001. Majalah itu telah mengirim seorang reporter bernama Alexandra Hardy untuk mewawancarai dokter yang membunuh naga di rumah sakit di awan. Keduanya menikah pada tahun 2002 dan merupakan orang tua dari Holden, Julia dan Claire. Kata Druker: “Saya memiliki kemampuan sekarang untuk fokus pada keluarga sebagai prioritas. Saya tidak bisa melakukannya 10 atau 15 tahun yang lalu. "
Bagi beberapa pengamat, dongeng Gleevec segera kehilangan kemilau. ”'Obat Ajaib' untuk Leukemia Menderita Kemunduran, ” Wall Street Journal melaporkan pada tahun 2002 ketika beberapa pasien menjadi resistan terhadap obat tersebut atau tidak dapat mentolerirnya. Juga, tampaknya para peneliti lambat untuk menghasilkan obat lain yang ditargetkan untuk menjinakkan kanker lain, yang membuat janji strategi dipertanyakan. Seorang reporter Time menulis blog pada tahun 2006 bahwa Gleevec adalah "obat Cinderella" —sepatu kaca yang sesuai dengan kandidat tunggal. Sawyers mengatakan dia bosan dengan para peneliti yang mengatakan bahwa Gleevec adalah satu-satunya, tembakan yang beruntung.
Biaya obat telah kontroversial sejak Hari 1. Pasokan setahun di Amerika Serikat sekarang berjalan sekitar $ 50.000, atau sekitar $ 140 per pil setiap hari. Itu dua kali lipat dari biaya semula, yang dipertahankan Vasella sebagai "tinggi" tetapi juga "adil, " karena obat itu memberi pasien kualitas hidup yang baik dan pendapatan perusahaan menjamin penelitian terhadap obat lain. (Ditanya tentang alasan kenaikan harga, juru bicara Novartis menolak berkomentar.) Bagaimanapun, obat yang Novartis balk di pengembangan karena pasar terlalu kecil sekarang menjadi blockbuster. Pada 2010, Gleevec menghasilkan $ 4, 3 miliar dalam penjualan di seluruh dunia — obat terlaris kedua di perusahaan itu. Yang pasti, Novartis telah memberikan pengobatan gratis atau diskon untuk pasien berpenghasilan rendah. Pada 2010, perusahaan itu membantu sekitar 5.000 pasien AS dengan menyumbangkan Gleevec dan Tasigna senilai $ 130 juta kepada mereka, juga obat Novartis.
Tetapi pasien, dokter, dan lainnya sudah lama mengeluh tentang harga Gleevec. Dalam bukunya tahun 2004, The Truth About the Drug Companies, Marcia Angell, mantan editor New England Journal of Medicine, menyarankan Novartis "mencungkil" pasien di Gleevec. Baru-baru ini, dokter telah melaporkan bahwa pasien berhenti minum Gleevec karena mereka tidak mampu membelinya, terlepas dari program bantuan perusahaan.
Druker, yang mengatakan labnya telah menerima dana penelitian Novartis tetapi dia dan OHSU tidak pernah mendapatkan royalti Gleevec, menyesalkan biayanya. "Itu harus menjadi harga yang terjangkau, yang akan berada dalam kisaran $ 6.000 hingga $ 8.000 per tahun, " katanya kepada saya. “Perusahaan masih akan memiliki banyak keuntungan.” Dia melanjutkan, “Banyak obat kanker sekarang dihargai jauh dari ranah keterjangkauan. Sebagai industri perawatan kesehatan, kita harus mengatasi dan menghadapinya. ”
Akan ada banyak hal yang harus dihadapi: tampaknya Gleevec bukan sekadar tembakan keberuntungan. Fakta bahwa para ilmuwan dengan cepat merancang obat-obatan baru untuk mengatasi resistensi Gleevec menunjukkan mereka semakin tahu apa yang mereka lakukan, kata Sawyers, sekarang di Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Dia memimpin kelompok yang pertama kali menjelaskan perlawanan dan terlibat dalam pengembangan Sprycel. "Kenapa aku begitu optimis?" Katanya. "Kami tahu musuh dan kami tahu bagaimana cara mengalahkannya."
Memang, beberapa terapi kanker yang ditargetkan dengan enzim memenangkan persetujuan FDA setelah Gleevec, termasuk obat-obatan terhadap kanker paru-paru dan kanker pankreas. Dan para peneliti mengatakan mereka berbesar hati dengan perawatan yang baik dalam uji klinis. Beberapa pasien melanoma yang penyakitnya disebabkan oleh mutasi genetik yang diketahui tampaknya sangat diuntungkan oleh obat percobaan yang disebut PLX4032. Sawyers sedang mempelajari suatu bentuk kanker prostat yang dipicu oleh reseptor hormon mutan, dan dia mengatakan tes klinis suatu obat (disebut MDV3100) yang ditargetkan untuk melawan itu “menarik.” Satu analisis industri farmasi memperkirakan bahwa perusahaan obat saat ini sedang mengembangkan dan menguji hampir 300 terapi kanker molekuler yang ditargetkan à la Gleevec.
Arul Chinnaiyan, seorang ahli patologi penelitian yang berspesialisasi dalam kanker di Fakultas Kedokteran Universitas Michigan, di Ann Arbor, terus terang tentang pengaruh Gleevec. “Kami sedang mencoba untuk mensukseskan keberhasilannya, ” katanya tentang upayanya untuk menerapkan pendekatan terapi bertarget untuk tumor padat, yang lebih kompleks daripada CML. Setiap jenis tumor padat dapat digerakkan oleh berbagai enzim dan reseptor yang salah — struktur protein yang mengirimkan pesan kimiawi — dan variasi mutasi dapat bervariasi dari orang ke orang. Chinnaiyan sendiri telah menemukan dua fusi gen mutan yang berbeda dianalogikan dengan BCR-ABL yang tampaknya mendorong banyak kanker prostat. "Pikirannya adalah jika kita tahu ini adalah lesi molekuler, kita akan dapat mencocokkan obat atau kombinasi obat dengan tepat, " kata Chinnaiyan.
Saya merasakan apa yang ia sebut "onkologi pribadi" suatu hari di sebuah pub buatan di Ann Arbor. Di seberang meja kayu bekas luka makan burger keju daging dan minum bir adalah Jerry Mayfield, 62, seorang mantan polisi negara bagian Louisiana. Didiagnosis dengan CML pada tahun 1999, Mayfield diberitahu pada saat itu oleh ahli hematologi bahwa ia memiliki dua hingga tiga tahun untuk hidup. Mayfield bertanya apakah ada obat eksperimental yang perlu dipertimbangkan. Dokter berkata tidak. Mayfield memeriksa Internet, mengetahui tentang STI571 dan, setelah belajar sendiri pemrograman komputer sambil mengelola meja malam di markas polisi di Monroe, membuat situs Web, newcmldrug.com, untuk menginformasikan pasien lain. Jika dia mendengarkan dokter kota kelahirannya, Mayfield berkata, "tanpa pertanyaan saya tidak akan berada di sini hari ini."
Dia masih menjalankan situs Web-nya, dan hari-hari ini tinggal di Bloomington, Illinois. Dia berada di Ann Arbor untuk menemui Talpaz, yang telah berkolaborasi dalam uji klinis Gleevec awal di Houston tetapi telah pindah ke University of Michigan. Dia telah merawat Mayfield selama lebih dari satu dekade, memberikan terapi bertarget secara berturut-turut karena Mayfield menjadi resisten atau tidak bisa lagi menoleransi mereka: Gleevec, Sprycel, Tasigna, bosignib dan sekarang ponatinib, namun obat lain yang menghambat pemblokiran obat CML kinase-blocking melalui klinis uji coba.
Mayfield adalah "anak poster untuk terapi CML, " kata Talpaz kepada saya. "Dia melakukannya dengan sangat baik."
Atas musik pub yang menggelegar, Mayfield mengatakan tentang gen BCR-ABL-nya, "Saya mengalami mutasi G250E — memiliki mutasi G250E — itulah sebabnya saya menjadi resisten terhadap Gleevec."
Pernyataannya terdengar seperti sesuatu yang keluar dari mesin waktu yang diprogram selama bertahun-tahun atau dekade dari sekarang, ketika orang-orang akan dengan santai berbicara tentang mutasi genetik mereka yang mematikan dan obat-obatan yang menghalangi mereka. Itu adalah gambar yang sering disihir Druker. “Dalam waktu yang tidak terlalu lama lagi, ” ia menulis ketika menerima Penghargaan Lasker-DeBakey, “dokter akan dapat menganalisis secara menyeluruh tumor individu untuk cacat molekul dan mencocokkan setiap orang dengan terapi spesifik dan efektif yang akan menghasilkan respons yang tahan lama dengan toksisitas minimal. "
Mayfield tidak pernah dirawat oleh Druker tetapi telah berkonsultasi dengannya. "Saya sedang duduk di kantor onkologis lokal saya satu hari sepuluh tahun yang lalu, dan ponsel saya berdering, " kata Mayfield. "Itu adalah Dr. Druker. Saya sudah mengiriminya email. Saya tertegun. Saya memberi tahu ahli kanker saya, "Tidak sopan menjawab panggilan ini, tetapi ini pahlawan saya." Dia pria yang baik, lembut, dan berdedikasi, tidak sedikit pun sombong. Dia telah menyelamatkan banyak nyawa. Semua orang di negara ini harus tahu namanya. Dia jenis idola yang harus kita miliki, bukan bintang olahraga. ”
Situs web Mayfield memiliki "album penghargaan" yang didedikasikan untuk Druker, diisi dengan upeti dari pasien CML. Jepretan demi jepretan menunjukkan orang-orang tersenyum di bawah sinar matahari yang cerah — hiking, menanam pohon, minum sampanye — orang-orang yang merasa tergerak untuk mengatakan bahwa mereka berutang padanya, yah, semuanya . Mereka mengirimkan lusinan puisi dan limusin, seperti yang ini oleh seorang pasien bernama Jane Graham:
Pernah ada seorang dokter bernama Brian
Pada penelitian siapa kita semua bergantung
Dia tahu kita sakit,
Jadi dia membuatkan kami pil,
Dan sekarang kita tidak berencana untuk melakukan dyin. '
Bertentangan dengan Harapan
Druker bertemu dengan LaDonna Lopossa di ruang periksa di mana dia melihat pasien studi setiap hari Kamis. George, yang mengatakan LaDonna memiliki "kualitas Molly Brown yang tidak dapat tenggelam, " telah membawanya turun dari Battle Ground untuk pemeriksaannya. Dia duduk di kursi sementara Druker, mengenakan setelan biru tua yang longgar, bersandar di tepi meja periksa. "Aku tidak akan berada di sini tanpamu, " kata LaDonna (mungkin untuk keuntunganku).
"Yah, kamu di sini, " kata Druker. "Kamu baik-baik saja."
"Aku, seperti, menari di jalanan dengan baik."
"Besar. Masalah apapun?"
"Tidak. Saya hanya memiliki ruam. "
"Kapan itu dimulai?"
"Sekitar sepuluh minggu yang lalu."
Dia bertanya tentang ruam, dan kemudian saya akan meninggalkan ruangan sehingga dia bisa memeriksanya.
“Kamu masih bekerja di bank makanan?” Dia bertanya.
"Aku melakukan satu hari dalam seminggu."
"Bagaimana kabarnya?"
"Hebat."
"Bagaimana energimu?"
“Energiku rendah. Tapi otak saya aktif. "
"Kau hanya melakukan yang spektakuler, dari leukemia."
"Saya tahu itu. Saya bisa merasakannya."
"Apa lagi? Pertanyaan untuk saya? "
"Aku akan melakukan perjalanan besok."
"Untuk?"
"Perkebunan Berry San Diego dan Knott dengan semua cucu-cucuku." Dia memperbarui perkembangan mereka, dan Druker membaca usia mereka, seolah-olah untuk memastikan bahwa dia memiliki fakta yang benar. Ketika ia berbicara kepada para ilmuwan di konferensi profesional, ia sering menunjukkan foto-foto LaDonna dan cucunya. Bertentangan dengan semua harapan, katanya, dia akan menyaksikan cicitnya tumbuh dewasa.
"Aku memiliki kehidupan yang luar biasa, " kata LaDonna, merobek. “Dan aku tidak menginginkannya. Saya memberi tahu dokter saya, "Jangan lakukan lagi pada saya." ”
Sambil mengusap matanya dengan tisu, dia menyebutkan kunjungan pertamanya ke klinik, pada tahun 2000, ketika dia baru saja berhasil melewati pintu. "Itu sudah lama sekali, " katanya kepada siapa pun.
Kemudian, kepada Druker, dia berkata, "Tapi itu cepat, bukan?"
"Bukan begitu, " katanya.
Terence Monmaney pertama kali menulis untuk Smithsonian pada tahun 1985. Dia adalah editor eksekutif. Robbie McClaran yang berbasis di Portland memotret kota kelahirannya yang diadopsi untuk edisi November 2010.
LaDonna Lapossa melakukan pose di atas plot kuburannya pada tahun 2000. (Courtesy Ladonna Lapossa) 
"Kami hanya melihat awal dari pencocokan pasien dengan obat yang tepat dan melihat peningkatan yang cepat, " kata Dr Brian Druker. (Robbie McClaran) 
Didiagnosis dengan leukemia pada tahun 1999, Jerry Mayfield, di rumahnya di Bloomington, Illinois, diberi tahu bahwa ia memiliki dua hingga tiga tahun untuk hidup. "Saya berharap melihat milenium, " kata mantan polisi negara bagian, yang membuat situs Web tentang terapi baru yang mulai dia pakai. (Tim Klein) 
Sangat menderita leukemia, Suzan McNamara mulai minum obat Gleevec pada tahun 2000. Sepuluh tahun kemudian, dia menikah di Hawaii. (Atas perkenan Suzan McNamara) 
"Ini adalah waktu yang sangat menyenangkan untuk berada dalam penelitian kanker, " kata Arul Chinnaiyan (di sini, di lab Universitas Michigan) yang terinspirasi oleh keberhasilan Gleevec. "Saya sangat optimis teknologi sampai pada titik di mana kita dapat menemukan asal-usul genetik dari berbagai kanker." (Fabrizio Costantini / Aurora Select) 
"Ketika Anda hampir mati, Anda mendapatkan perspektif yang berbeda tentang kehidupan, " kata Lopossa, di rumahnya bersama suaminya, George. "Kamu lebih menghargai apa yang kita miliki." (Robbie McClaran) 
Apa Penyebab Kanker Darah yang Mematikan? Produksi Sel > Di sumsum tulang, beberapa sel punca menghasilkan sel darah merah yang membawa oksigen sementara yang lain membuat sel darah putih, atau leukosit, yang sebagian besar menyembuhkan luka dan melawan infeksi. Nanah luka yang terinfeksi berwarna putih sebagian besar oleh leukosit. (Ilustrasi untuk Smithsonian ) 
Kromosom Secara Menyeberang Secara Menyeberangi br> CML muncul ketika sel batang keliru selama pembelahan. Alih-alih 23 pasangan kromosom yang terduplikasi secara akurat, potongan-potongan kromosom No. 9 dan 22 mengubah tempat, menciptakan "kromosom Philadelphia" yang menyimpang yang mengandung gen mutan. (Ilustrasi untuk Smithsonian ) 
Obat yang Menyerang Sasaran br> Gen mutan memproduksi enzim pengkhianat dengan nama yang sama, BCR-ABL. Ini memacu pembelahan sel darah putih, atau leukemia. (Ilustrasi untuk Smithsonian ) 
Obat yang Menyerang Target br> Obat CML Gleevec memblokir enzim mengunci dan mengunci di dalam sel, memulihkan pertumbuhan sel putih yang normal. (Ilustrasi untuk Smithsonian )
