Seekor bunion, yang mungkin tidak Anda ketahui, adalah pertumbuhan bertulang yang terbentuk di dasar jempol kaki Anda. Ketika benjolan itu mulai mengiritasi sisa kaki Anda, ia harus pergi.
Konten terkait
- Tingkat Overdosis Heroin AS Hampir Empat Kali Lipat
- Negara dengan Ganja Medis Memiliki Lebih Sedikit Kematian Painkiller
- Black Mamba Venom Mengalahkan Morphine sebagai Painkiller
Meringis akan menjadi reaksi yang benar di sini. Pada skala nyeri, bunionektomi tidak sebanding dengan pemotongan anggota badan; juga tidak berisiko secara medis. Tetapi karena itu “melibatkan mencukur tulang ekstra dan memotong jempol kaki menjadi dua dan menjepitnya kembali, ” kata David Soergel, kepala petugas medis dari perusahaan farmasi Trevena Inc, “itu sebenarnya adalah operasi yang sangat menyakitkan.” kualitas menjadikannya operasi yang sempurna untuk menguji pereda nyeri baru yang mutakhir — seperti Oliceridine, senyawa opioid Trevena terbaru dan paling menjanjikan.
Selama lebih dari 200 tahun, para dokter telah meredakan rasa sakit pasien mereka dengan morfin, obat yang diisolasi dari opium poppy dan dinamai sesuai nama Morpheus, dewa mimpi Yunani. Dan morfin pada umumnya hidup sesuai dengan reputasinya sebagai obat penghilang rasa sakit yang efektif. Tetapi karena cara kerjanya pada sistem saraf pusat, morfin juga memiliki sejumlah efek samping yang terkenal, dari mual hingga depresi pernapasan yang mengancam jiwa hingga kecanduan. Jadi pada tahun 2014, Soergel dan timnya sedang mencari obat penghilang rasa sakit yang lebih aman dan lebih efektif. Harapannya adalah bahwa Oliceridine dapat memberikan pereda rasa sakit yang sama atau lebih baik daripada morfin, sambil mengurangi efek samping buruk itu.
Dalam percobaan, 330 pasien bunionektomi menerima Oliceridine, morfin atau plasebo setelah operasi mereka. Mereka yang menerima kedua obat melaporkan penghilang rasa sakit dalam beberapa menit (sebagai lawan dari berjam-jam untuk jiwa-jiwa miskin yang hanya diberi plasebo). Tetapi sementara pasien yang diberi 4 mg morfin melaporkan bahwa butuh sekitar setengah jam bagi mereka untuk merasakan kelegaan, mereka yang diberi 4 mg Oliceridine melaporkan rata-rata hanya dua menit. Oliceridine, yang dirancang untuk mengambil keuntungan dari pemahaman baru para peneliti tentang neuroscience yang mendasari opioid, akhirnya terbukti sekitar tiga kali lebih kuat sebagai obat penghilang rasa sakit seperti morfin. Yang lebih baik lagi, penelitian yang dilakukan oleh rekan sejawat menunjukkan bahwa jauh lebih kecil kemungkinannya untuk menyebabkan efek samping yang berbahaya.
Hasilnya "bisa menjadi kemajuan substansial dalam farmakoterapi opioid, " Soergel dan rekan-rekannya melaporkan dalam jurnal PAIN pada bulan Juni tahun itu. Mereka memperluas potensi obat dalam abstrak penelitian lain, dipresentasikan pada Oktober 2016 pada pertemuan tahunan American Society of Anesthesiologists. "Mekanisme aksi baru ini dapat mengarah pada ... analgesia yang cepat dan efektif dengan keamanan dan toleransi yang lebih baik, " tulis tim tersebut.
Saat ini, Oliceridine adalah satu-satunya senyawa opioid dari jenisnya yang diuji pada manusia. Sekarang dalam uji klinis Fase III, dengan hasil pada awal 2017; jika semuanya berjalan dengan baik, itu dapat dibawa ke pasar dalam beberapa tahun mendatang, menurut salah satu pendiri Trevena Jonathan Violin. Potensi obat sangat besar. Oliceridine — dan senyawa lain seperti itu — bisa menjadi yang pertama dari sejumlah obat-obatan dengan semua pereda nyeri morfin yang kuat, tetapi jauh lebih sedikit efek samping yang menghancurkan. Dan mereka semua dimungkinkan oleh pemahaman baru kita tentang ilmu saraf di balik senyawa-senyawa ini. "Ini bisa menjadi yang pertama dalam apa yang Anda anggap sebagai kelas baru opioid, " kata Violin.
Dan sebenarnya, ini soal waktu.
Sebuah tablet Vicodin, salah satu dari banyak opioid resep di pasaran saat ini. (Norma Jean Gargasz / Alamy) Revolusi yang Ditahan
Ada beberapa elemen obat yang belum berkembang sejak abad ke-19. Saat ini, dokter bekerja di ruang operasi antiseptik dan menggunakan antibiotik untuk melawan infeksi, bukan gergaji tulang untuk menghilangkan anggota tubuh yang menderita gangren. Anestesi modern adalah ramuan medis canggih, dibandingkan dengan kloroform pada lap atau suntikan wiski. Tetapi ketika datang untuk mengobati rasa sakit yang parah, kami masih mengandalkan zat masuk yang sama yang telah kami gunakan sejak setidaknya 3400 SM: opium.
Ada alasan mengapa kami sangat setia pada bunga ini: Berhasil. Sejak jaman dahulu, manusia telah memanfaatkan kekuatan opium poppy untuk mengurangi rasa sakit, mengobati penyakit, dan menghasilkan euforia. Peradaban Sumeria tahu poppy sebagai hul gil, atau "tanaman kegembiraan" lebih dari 5.000 tahun yang lalu; ada petunjuk visual poppy dalam artefak Yunani yang merentang kembali ke 1500 SM dokter Romawi di abad pertama dan kedua CE merekomendasikan opium dicampur dengan anggur sebelum amputasi anggota badan. Pada 1784, ahli bedah Inggris James Moore mencatat penggunaan opium pertama yang diketahui untuk meredakan rasa sakit setelah operasi.
Pada 1805, apoteker Jerman Friedrich Serturner mengubah permainan dengan mengisolasi morfin dari opium. Perkembangan lain di abad itu akan memperluas keberhasilan itu, meningkatkan pengiriman dan distilasi senyawa ampuh ini. Pada tahun 1850-an, pengembangan jarum suntik hipodermik memungkinkan dosis morfin yang tepat untuk dikirim langsung ke aliran darah pasien, yang akan menjadi kunci amputasi rumah sakit lapangan selama Perang Saudara Amerika. Pada tahun 1890-an, morfin diperluas menjadi berbagai obat seperti morfin yang dikenal secara kolektif sebagai opioid.
Secara bersamaan, rangkaian obat-obatan ini - yang saat ini tersedia dalam bentuk pil, suntikan, permen lolipop dan patch - telah merevolusi pengobatan nyeri. Tapi bantuan yang mereka bawa bukan tanpa biaya. Morfin juga terbukti memiliki sisi gelap. Bahkan pada abad ke-19, kecanduan di antara tentara dilaporkan cukup lazim untuk membuat moniker ”penyakit prajurit”.
Saat ini, kecanduan morfin adalah penyakit Amerika. Di AS, resep yang berlebihan dan penyalahgunaan obat-obatan opioid telah menyebabkan krisis kecanduan yang berkembang. Sejak 1999, jumlah overdosis opioid yang fatal di AS telah empat kali lipat. Begitu juga jumlah resep yang ditulis untuk obat penghilang rasa sakit opioid. Menurut Debra Houry, direktur Pusat Pencegahan dan Pengendalian Cedera Nasional di CDC, 249 juta resep opioid ditulis pada 2013 — cukup bagi setiap orang dewasa Amerika untuk memiliki botol mereka sendiri. Dan banyak yang menjadi kecanduan obat-obatan ini beralih ke obat pasar gelap yang lebih murah dan lebih berbahaya: heroin.
Pada tahun 1890-an, obat-obatan Bayer mulai memasarkan heroin — yang dibuat dengan menerapkan proses kimia asetilasi pada morfin — sebagai alternatif morfin yang lebih kuat dan tidak membuat ketagihan. Heroin akan terbukti sekitar dua hingga empat kali lebih kuat daripada morfin, tetapi klaim bahwa itu kurang membuat ketagihan akan terbukti tidak berdasar dalam cara dramatis. Pada 2015, American Society of Addiction Medicine memperkirakan hampir 600.000 orang Amerika kecanduan heroin. Menurut laporan Surgeon General tentang kecanduan yang dirilis pada November, lebih dari 28.000 orang Amerika meninggal karena penggunaan opioid atau heroin resep pada tahun 2014.
Apa yang bisa dilakukan tentang epidemi pembunuh rasa sakit yang sangat adiktif dan seringkali fatal ini? Jawaban yang jelas, Anda mungkin berpikir, adalah membuang opioid. Masalahnya adalah, hanya ada begitu banyak rasa sakit yang bisa ditanggung pasien, dan sejauh ini, hanya opioid yang tersedia untuk meredakannya.
Tapi itu mungkin akan berubah. Penelitian baru ke dalam mekanisme molekuler opioid yang mendasari telah memungkinkan penemuan senyawa baru yang mungkin memungkinkan untuk menghilangkan rasa sakit tanpa beberapa efek samping terburuk dari opioid tradisional. (Penulis sains Bethany Brookshire baru-baru ini menulis tentang beberapa senyawa baru untuk Science News .) Jika penelitian ini membuahkan hasil, morfin akan segera mengikuti cara penggergajian tulang abad ke-19 - membuat jalan bagi revolusi obat baru yang tidak menyebabkan ketergantungan fisik, dan yang tidak memungkinkan untuk overdosis. Obat-obatan yang risiko kecanduan akan diabaikan, atau bahkan hilang sama sekali.
Jika mereka berhasil.
Laura Bohn di laboratoriumnya di Scripps Research Institute. (Jeremy Pyle / TSRI Outreach) Pintu Ganda
Opioid tradisional — termasuk morfin, fentanil sintetik yang kuat, dan Vicodin yang Anda dapatkan dari dokter gigi — semuanya bekerja dengan mengikat reseptor opioid dalam sistem saraf. Reseptor ini datang dalam tiga rasa: mu, delta, dan kappa. Di reseptor mu-opioid itulah opioid bekerja dengan sihirnya, mengaktifkan kaskade pensinyalan seluler yang memicu efek penghilang rasa sakit mereka. Dalam bahasa ilmu saraf, opioid adalah "agonis" reseptor-mu, yang berlawanan dengan "antagonis, " yang merupakan senyawa yang berikatan dengan reseptor dan memblokirnya, mencegah pensinyalan seluler. Ketika opioid berikatan dengan reseptor mu-opioid, opioid pada akhirnya menurunkan volume saraf yang menyampaikan rasa sakit. Ini, tentu saja, adalah efek yang diinginkan.
Sayangnya, bukan hanya itu saja. Opioid juga melepaskan neurotransmitter dopamin, yang menyebabkan euforia dan dapat menyebabkan kecanduan. Senyawa-senyawa ini juga menghambat sel-sel saraf agar tidak terbakar secara lebih umum, termasuk di bagian otak yang mengatur pernapasan — yang bisa berbahaya. Minumlah terlalu banyak opioid dan Anda berhenti bernapas dan mati; itu adalah overdosis. CDC memperkirakan bahwa 91 orang Amerika meninggal setiap hari karena overdosis opioid. Efek samping terus berlanjut, mulai dari konstipasi hingga mual hingga perkembangan toleransi yang cepat sehingga dosis yang lebih tinggi diperlukan untuk efek yang sama.
Untuk waktu yang lama, ia berpikir bahwa ini hanya kesepakatan paket. Bahwa untuk mencapai pembebasan dari rasa sakit, Anda harus hidup dengan efek samping, karena mereka adalah hasil dari pensinyalan reseptor mu-opioid. Kemudian datang Laura Bohn, yang mengatur panggung untuk ilmu baru penghilang rasa sakit.
Pada tahun 1999, Bohn adalah seorang peneliti pasca-doktoral di laboratorium Marc Caron di Universitas Duke yang mempelajari bagaimana reseptor opioid berfungsi pada tikus. Ini adalah penelitian dasar pada saat itu — yaitu, itu tidak dilakukan sebagai bagian dari rencana untuk mengembangkan obat penghilang rasa sakit baru. Sebaliknya, katanya, itu adalah jenis sains demi sains yang harus diperhatikan pemotongan anggaran. "Anda ingat dari tahun 1980-an, semua politisi akan berkata, 'Meletakkan mouse di atas piring panas, bagaimana ini bisa membantu?'" Kata Bohn, yang sekarang menjadi seorang farmakologis di Scripps Research Institute di Jupiter, Florida. "Yah, ini yang membantu."
Pada saat itu, para peneliti tahu bahwa ada dua protein yang terlibat dalam pensinyalan reseptor opioid: protein-G, dan yang lain disebut beta-arrestin. Untuk mengeksplorasi fungsi beta-arrestin, Bohn mengambil sekelompok beta-arrestin "knockout" tikus - hewan yang telah dimanipulasi secara genetik sehingga tubuh mereka tidak mengandung beta-arrestin - dan memberi mereka morfin bersama kelompok kontrol dari tikus biasa. Sudah diketahui bagaimana tikus bereaksi terhadap morfin, sehingga setiap respons yang berbeda pada tikus knockout akan memberikan petunjuk tentang peran beta-arrestin.
Ketika Anda memberi mereka morfin, tikus normal cenderung berlarian gembira. Tikus knockout tidak. “Ketika kami mulai memperlakukan hewan dengan morfin, sangat jelas perbedaan antara tipe liar dan yang tidak memiliki beta-arrestin, ” kata Bohn. "Jelas ke titik di mana seorang anak berusia enam tahun berjalan ke laboratorium dan berkata, 'tikus-tikus itu berbeda dari tikus-tikus lain.'" Penelitian kemudian menunjukkan tanda-tanda yang lebih menjanjikan: Tikus yang tersingkir menunjukkan lebih sedikit sembelit dan depresi pernapasan ketika diberikan morfin, dan morfin terbukti lebih manjur untuk menghilangkan rasa sakit.
Tiba-tiba, tampaknya hipotesis pedang bermata dua tidak selalu benar. Efek opioid, tampaknya, tidak harus berupa paket — Anda bisa melepaskan beberapa efek yang diinginkan, dan meninggalkan yang lain. Seperti yang dikatakan Violin dari Trevena: "Dengan tidak adanya beta-arrestin, morfin adalah obat yang lebih baik."
Penemuan kunci adalah opioid "reseptor tidak on / off switch, " jelas Bohn. "Ini bukan 'kunci dan kunci', di mana kunci masuk dan memutar kunci dan hanya membuka." Sebaliknya, reseptor seperti gerbang kebun ganda yang dapat membuka ke dua jalur, G-protein dan beta-arrestin jalan. Gunakan morfin untuk membuka kunci gerbang, dan ayunan terbuka sebagai satu unit ke kedua jalur. Ubah gerbang itu sendiri sehingga sisi beta-arrestin tetap terkunci — seperti pada tikus KO Bohn — dan Anda bisa membuka hanya jalur protein-G dan menuai manfaat krusial morfin dengan efek samping yang lebih sedikit.
Mungkin tidak selalu demikian, kata Bohn, bahwa efek samping dan efek yang diinginkan akan dipecah menjadi beta-arrestin dan pensinyalan G-protein pada setiap reseptor. Tetapi "ini adalah hal-hal yang harus kita pelajari, " katanya. "Ini semacam memanggil kita kembali ke penelitian dasar dan benar-benar memahami fisiologi."
Masalahnya adalah, Anda tidak dapat mengubah gerbang reseptor mu sendiri pada manusia; yang akan membutuhkan manipulasi genetik sebelum kelahiran. Apa yang dibutuhkan, oleh karena itu, adalah serangkaian kunci yang berbeda: Obat-obatan baru, "agonis bi-protein" G-protein, yang hanya akan membuka sisi protein G dari gerbang, dan meninggalkan kotak efek samping berbahaya Pandora yang terkunci dengan aman. Pada 2004, Bohn mulai mencari kunci-kunci itu; dia akan bergabung pada 2008 oleh orang-orang di Trevena. “Mereka mengambil ini menuju jalur pengembangan narkoba dan saya membawanya ke jalur akademis, ” kata Bohn. "Aku pikir kita semua datang dan melihat bahwa ya, ada beberapa janji untuk ini."
Iklan yang menyesatkan untuk Vicodin, diterbitkan pada tahun 1992. (North Carolina Medical Journal, Vol. 53) The New Morphine (s)
Dalam hal masuk ke pasar dan ke resep pasien, Oliceridine saat ini melompat-lompat di depan para pesaingnya. Tapi itu bukan satu-satunya obat yang menunjukkan janji. Senyawa lain, yang dikenal sebagai PZM21, tampaknya menekan respirasi — yang berarti memperlambat atau menghambat pernapasan — ke tingkat yang lebih rendah daripada Oliceridine pada hewan pengerat, menurut penelitian yang diterbitkan dalam jurnal Nature pada September. Ada juga indikasi bahwa itu bisa kurang bermanfaat, yaitu, kurang adiktif daripada opioid tradisional.
Seperti Oliceridine, PZM21 adalah senyawa opioid yang bias-agonis, tetapi memiliki struktur kimia yang berbeda. Para ilmuwan masih belum jelas bagaimana dengan perbedaan dalam struktur yang menyebabkan efek berbeda dari kedua senyawa tersebut, menurut ahli farmakologi Brian Shoichet dari University of California di San Francisco, salah satu penulis studi Nature . "Terlepas dari penggunaan klinis, PZM21, [Oliceridine] dan lainnya, adalah molekul alat yang dapat membantu kita memahami biologi kecanduan, " katanya. "Digabungkan dengan farmakologi yang tepat, ini dapat benar-benar memperluas peluang kami untuk menemukan molekul yang sangat baru yang memberikan efek biologis yang sangat baru."
Jalur penyelidikan lain melampaui pendekatan agonis-agonis Bohn. Di Fakultas Farmasi Universitas Maryland, peneliti Andrew Coop telah menghabiskan lebih dari satu dekade bekerja pada opioid sintetik bernama UMB425, mengambil pendekatan yang berlawanan dari para peneliti yang bekerja pada agonis-agonis bias seperti Oliceridine dan PZM21. Daripada merancang obat yang lebih dan lebih selektif untuk mencapai jalur tertentu, ia bertanya, “bagaimana kalau pergi ke arah lain dan mencapai target kedua yang memodulasi itu?” Pendekatan ini — menggunakan satu obat untuk mencapai beberapa obat. reseptor — dikenal sebagai polifarmakologi. Hasilnya adalah obat yang, setidaknya pada tikus, mengurangi rasa sakit lebih baik daripada morfin dengan perkembangan toleransi yang lebih sedikit.
Dan itu hanya puncak dari revolusi penghilang rasa sakit. Contoh lain dari pendekatan polifarmakologi adalah karya Stephen Husbands, seorang ahli kimia obat di Universitas Bath. Senyawa miliknya, BU08028, secara struktural mirip dengan buprenorfin, obat yang digunakan untuk mengobati gangguan penggunaan opioid. Kerjanya pada reseptor mu-opioid dan reseptor nociceptin, yang berhubungan dengan reseptor opioid. Pada monyet, Husbands menunjukkan BU08028 mengurangi rasa sakit tanpa menyebabkan ketergantungan, kecanduan, atau depresi pada pernapasan.
Obat penghilang rasa sakit baru bisa menjadi awal. Banyak reseptor di otak — termasuk reseptor dopamin, serotonin, dan kanabinoid — juga dapat ditargetkan menggunakan pendekatan agonis-agonis, mungkin menghasilkan antidepresan yang lebih baik atau obat lain. Trevena sudah mempelajari senyawa yang bertindak sebagai agonis-bias pada reseptor delta-opioid sebagai kemungkinan obat sakit kepala migrain, menurut Violin. Obat-obatan sebelumnya yang menargetkan reseptor-delta menyebabkan kejang, tetapi senyawa Trevena tidak (teorinya adalah bahwa kejang disebabkan oleh pensinyalan beta-arrestin).
Coop, yang berharap untuk menguji UMB425 pada primata dan satu hari pada manusia, mengatakan bahwa semua kompetisi adalah hal yang baik. "Sangat baik untuk memiliki semua mekanisme yang berbeda ini bergerak maju, " katanya. "Ini meningkatkan peluang kita bahwa salah satu dari ini benar-benar akan berhasil."
Dosis Perhatian
Potensi untuk opioid generasi berikut ini luar biasa. Namun dalam pengembangan obat, tidak ada yang dijamin. Oliceridine dapat menyebabkan beberapa masalah yang tidak terduga dalam uji klinis; UMB425 bisa terbukti terlalu membuat ketagihan atau terlalu beracun pada manusia. Seorang ahli kimia pasar gelap dapat mensintesis salah satu dari senyawa-senyawa baru ini dan menyebabkan reaksi regulasi. (Itu bukan masalah abstrak: Tahun lalu, DEA mengumumkan sementara niatnya untuk menempatkan komponen aktif dari pabrik Kratom ke dalam Jadwal I yang ketat, mengikuti laporan orang yang menggunakan tanaman untuk mengobati rasa sakit atau kecanduan opioid. Itu dapat menghambat penelitian tentang mitraginin pseudoindoxyl, opioid baru lain yang menjanjikan berdasarkan senyawa yang ditemukan di Kratom.)
Mengingat beberapa janji industri yang meragukan tentang kecanduan dan obat-obatan penghilang rasa sakit di masa lalu, Bohn sangat khawatir untuk mengklaim terlalu banyak, terlalu cepat. “Saya sangat konservatif dalam hal ini karena saya pikir kita harus sangat berhati-hati untuk tidak mengulangi masalah masa lalu dan menjual opiat dan mengatakan itu tidak akan membuat ketagihan — seperti yang dilakukan perusahaan tertentu, ” katanya. Falsafahnya ke depan adalah mengasumsikan semua obat ini akan memiliki risiko kecanduan, dan memperlakukannya dengan hati-hati. Pada saat yang sama, bahkan jika kecanduan tetap menjadi bahaya, obat-obatan yang menghilangkan efek samping lain masih akan mewakili langkah besar ke depan.
Namun pendekatan Bohn menimbulkan pertanyaan krusial: Dapatkah kecanduan dapat dimitigasi sepenuhnya — atau akankah penghilang rasa sakit selalu datang dengan risiko konsekuensi yang keliru? Memisahkan keduanya keduanya tampaknya mungkin secara ilmiah, kata Coop, mengingat model agonisme dan polifarmakologi yang bias saat ini. Tetapi kecanduan adalah binatang yang banyak segi, dan selalu ada komponen baru yang belum dipahami. Mungkin tidak ada peluru ajaib, Coop mengakui. "Ada beberapa fajar palsu sehubungan dengan memisahkan yang diinginkan dari efek opioid yang tidak diinginkan, " katanya, "dan pendekatan saat ini mungkin sekali lagi tidak diterjemahkan untuk merawat orang di klinik."
Dengan kata lain, sedikit kegembiraan dijamin, tetapi jangan menyerahkan morfin ke aula keingintahuan medis dulu. "Saya pikir kita harus melanjutkan dengan hati-hati, tetapi juga menyadari peluang yang luar biasa, " kata Bohn. "Ini adalah peluang nyata dalam pengembangan farmasi."
Catatan editor, 16 Januari 2017: Sehubungan dengan kesalahan pengeditan, foto pada awalnya menyatakan bahwa iklan Vicodin yang ditampilkan di North Carolina Medical Journal diterbitkan pada tahun 1940. Sebenarnya, jurnal tersebut mulai diterbitkan pada tahun itu.
