Aku mencengkeram kursi ketika Ferrari berhenti tiba-tiba di persimpangan, lalu mendengkur tidak sabar sampai cahayanya berubah. Ketika lepas landas, raungan itu terasa aneh boros untuk jalan-jalan tenang di pinggiran kota Columbus, Ohio.
Konten terkait
- Kemenangan dalam Perang Melawan Kanker
- Terapi Gen dalam Cahaya Baru
- 'Yahudi Rahasia' di San Luis Valley
Pengemudinya adalah Carlo Croce, seorang ilmuwan Italia berusia 64 tahun dengan suara besar, rambut keriting yang acak-acakan, dan mata gelap yang ekspresif. Dia mengepalai Program Genetika Kanker Manusia di Ohio State University, dan peraknya Scaglietti Ferrari adalah simbol yang pas dari pendekatannya terhadap sains: besar, berkekuatan tinggi dan, akhir-akhir ini, sangat panas.
Croce, yang tumbuh di Roma sebagai satu-satunya anak dari ayah insinyur mesin dan ibu rumah tangga, pergi ke sekolah kedokteran di Universitas Roma dan datang ke Amerika Serikat pada tahun 1970 untuk belajar kanker. "Saya pikir itu adalah tempat untuk bekerja dalam sains, " katanya. Croce adalah salah satu ilmuwan pertama yang menemukan bahwa kanker — pertumbuhan sel yang tak terkendali biasanya — dapat disebabkan oleh perubahan genetik. Dia telah mengidentifikasi perubahan gen tertentu yang terkait dengan kanker paru-paru dan kerongkongan serta dengan berbagai jenis limfoma dan leukemia.
Rekan kerja mengatakan Croce memiliki naluri ilmiah yang luar biasa. "Jika Anda menyebarkan lima hal di depannya, ia hampir dapat dengan tepat memilih yang akan berhasil, " kata Webster Cavenee, direktur Institut Penelitian Kanker Ludwig di San Diego. "Dia bisa mencium sesuatu yang menarik, dan dia hampir tidak pernah salah."
Beberapa tahun yang lalu Croce mulai mengendus-endus salah satu penemuan paling mengejutkan dan paling menjanjikan dalam penelitian kanker. Penemuan ini menempatkannya dan rekan-rekannya di ujung tombak bidang yang sekarang sedang booming yang menjanjikan peningkatan teknik untuk mendiagnosis penyakit dan, mereka berharap, perawatan baru yang lebih efektif. Memang, karya terbaru Croce adalah bagian dari cara baru dalam memandang gen dan bagaimana kehidupan mengatur dirinya sendiri. Yang membuat semakin luar biasa fakta bahwa wawasannya datang hanya setelah dia dan rekan-rekan kerjanya berlari dengan kecepatan tinggi ke jalan buntu.
Salah satu kejayaan sains abad ke-20 adalah penemuan struktur bahan genetik DNA tahun 1953; itu adalah polimer seperti tangga panjang yang dipelintir menjadi heliks ganda. Setiap anak tangga adalah rantai senyawa kimia, yang disebut basa, dan urutannya yang tepat mengkode instruksi gen, seperti halnya huruf dalam sebuah kata. Selama beberapa dekade, banyak bukti laboratorium mengarahkan para ilmuwan untuk membuat dua asumsi dasar tentang gen.
Pertama, gen relatif besar, biasanya terdiri dari puluhan ribu basis kimia berturut-turut.
Kedua, tugas utama gen tertentu adalah menginstruksikan sel untuk membuat protein yang bersesuaian. Sebuah protein adalah molekul besar dan rumit yang melakukan fungsi tertentu tergantung pada cara pembuatannya: protein dapat menjadi bagian dari serat otot atau enzim yang mencerna makanan atau hormon yang mengontrol fisiologi, di antara banyak hal lainnya.
Tentu saja Croce memegang asumsi-asumsi ini ketika, pada awal 1990-an, ia mulai mengidentifikasi gen yang terlibat dalam leukemia limfositik kronis, atau CLL. Kanker darah mengisi sumsum tulang dan kelenjar getah bening dengan sel-sel kanker yang menekan sel-sel sehat dari sistem kekebalan tubuh, membuat tubuh kurang mampu melawan infeksi. Croce telah menganalisis sel-sel kanker dari orang-orang dengan CLL dan menemukan bahwa banyak yang kehilangan segmen DNA yang sama. Di suatu tempat di segmen itu, ia beralasan, adalah gen yang penting untuk mencegah sel darah putih menjadi kanker.
Selama hampir tujuh tahun, Croce dan rekan-rekannya terus memusatkan perhatian pada bagian-bagian berbeda dari untaian DNA yang telah lama dicurigai itu, dengan susah payah menentukan urutan genetiknya, berdasarkan basis. Mereka juga melakukan banyak percobaan menguji apakah gen dapat menyebabkan CLL.
Mereka menyerang. "Kami mengkarakterisasi setiap gen berdarah yang ada dalam DNA itu dan tidak ada yang merupakan gen" yang terkait dengan CLL, kenang Croce. "Aku sangat frustrasi." Begitu juga siswa dan kolaboratornya. "Oh, aku membakar nyawa beberapa orang, " tambah Croce. Satu peneliti keluar dari sains sama sekali untuk mendapatkan gelar dalam administrasi bisnis.
Pada tahun 2001, Croce mempekerjakan George Calin, seorang ahli gastroenterologi Rumania, untuk mengerjakan proyek yang dibenci semua orang. "Dia tidak ada yang lebih buruk di lab, " canda Calin.
"Dengar, " kata Croce pada Calin, "gen itu harus ada di sana."
Sekitar waktu yang sama, pemahaman baru tentang genetika mulai beredar. Anehnya, itu difasilitasi oleh cacing mutan yang tidak dapat bertelur. Hewan itu menemui nasib buruk: ratusan telur menetas di dalam tubuhnya, menyebabkannya meledak. Victor Ambros, seorang ahli biologi perkembangan pada waktu itu di Harvard (sekarang di University of Massachusetts Medical School), sedang mempelajari mutasi yang bertanggung jawab atas cacat genetik cacing. Cacing, Caenorhabditis elegans, adalah makhluk mikroskopis yang suka dipelajari oleh para ahli genetika karena mudah tumbuh — ia memakan bakteri biasa — dan transparan, sehingga semua dari 900 selnya dapat diamati ketika mereka berkembang. Anehnya, ketika Ambros mencari gen yang bermutasi, bagian yang tampaknya menjadi terlalu kecil untuk mengandung gen normal. "Semakin kurang jelas bahwa bagian DNA ini dapat menyandikan protein, " katanya. "Itu sangat mencengangkan."
Di seberang Sungai Charles, di Rumah Sakit Umum Massachusetts, seorang ahli biologi molekuler bernama Gary Ruvkun sedang mempelajari mutan C. elegans yang berbeda. Ambros dan Ruvkun sama-sama curiga bahwa gen yang dicari Ambros entah bagaimana mengendalikan gen yang menjadi serba salah dalam cacing Ruvkun. Bekerja berdasarkan firasat, mereka memutuskan untuk membandingkan kedua gen untuk melihat apakah mereka mirip satu sama lain.
"Kami saling mengirim email tentang urutan kami dan kami sepakat untuk menelepon nanti jika kami melihat sesuatu, " kenang Ambros. "Salah satu dari kami memanggil yang lain dan aku berkata, 'Gary, kamu melihatnya? Dan dia berkata, ' Ya, aku melihatnya! '" Mereka telah menemukan pasangan yang sempurna — hamparan DNA dari urutan genetik pendek Ambros yang identik ke bagian gen ukuran normal Ruvkun.
Gen Ambros benar-benar kecil, hanya panjang 70 pangkalan, bukan 10.000 pangkalan seperti gen lainnya. Lebih aneh lagi, gen itu tidak menghasilkan protein, seperti gen lainnya. Sebaliknya, ia membuat jenis materi genetik lain, yang sekarang disebut microRNA. Gen tradisional juga membuat RNA, molekul yang secara kimia mirip dengan DNA, tetapi RNA berumur pendek, hanya berfungsi sebagai pembawa pesan atau perantara dalam pembuatan protein. Tetapi microRNA ini adalah produk akhir gen, dan itu bukan sekadar pembawa pesan.
MicroRNA, Ambros dan Ruvkun menyadari, bekerja dengan mekanisme yang menarik: ia bertindak seperti strip miniatur Velcro. Karena gen microRNA cocok dengan bagian dari gen tradisional, microRNA menempel pada RNA yang diproduksi oleh gen tradisional. Dengan melakukan itu, ia memblokir gen lain dari menghasilkan protein.
Itu adalah penemuan yang menarik, tetapi kedua ilmuwan berpikir itu hanya keanehan sampai, tujuh tahun kemudian pada tahun 2000, seorang peneliti di lab Ruvkun, Brenda Reinhart, menemukan gen microRNA kedua dalam cacing. "Itu memberi tahu saya bahwa RNA kecil akan menjadi lebih umum daripada yang kami harapkan, " kata ahli biologi perkembangan Frank Slack, yang membantu dengan penemuan di lab Ruvkun dan sekarang di Yale.
Laboratorium Ruvkun mulai mencari gen microRNA pada hewan lain. Ketika itu terjadi, itu adalah waktu yang tepat untuk mencari kelainan genetik. Pada tahun 2001, para ilmuwan menyelesaikan rancangan seluruh urutan DNA manusia, yang dikenal sebagai genom manusia, dan mereka dengan cepat mengurutkan genom lain, termasuk tikus, tanaman sawi, lalat buah, dan parasit malaria. Beberapa genom tersedia di basis data Internet, dan Ruvkun menemukan gen microRNA yang sama dari cacing C. elegans pada lalat buah dan manusia. Kemudian ia menemukan gen dalam moluska, ikan zebra dan spesies lainnya. Sementara itu, kelompok Ambros dan lainnya menemukan puluhan gen microRNA tambahan.
Hasilnya menggiurkan — lagi pula, tidak setiap hari ditemukan kelas gen baru — tetapi tidak jelas apa peran gen miniatur ini dalam kehidupan manusia.
Saat itulah Carlo Croce dan George Calin memutuskan untuk melihat kembali kasus misterius dari gen leukemia yang hilang. Calin, yang sekarang menjadi ahli biologi molekuler di University of Texas MD Anderson Cancer Center, mengetik urutan gen microRNA yang diketahui ke dalam komputernya, membandingkannya dengan hamparan DNA yang tidak dimiliki oleh banyak sel kanker pasien CLL. "Mereka ada di sana, " kenangnya: dua gen microRNA berada tepat di tempat gen penekan CLL diduga berada.
Calin memanggil Croce ke lab segera: "Dr. Croce, ini gen-gennya!"
Croce memandang Calin dan berkedip. "S --- !, " Calin ingat dia berkata. "Ini gen-gennya! '"
Calin dan Croce menguji sampel darah dari pasien leukemia dan menemukan bahwa 68 persen mengandung sedikit atau tidak sama sekali dari dua microRNA, sedangkan sel darah dari orang tanpa kanker memiliki banyak molekul. Calin dan Croce yakin: dua gen kecil ini membuat microRNA yang menekan kanker.
"Aku tertegun, " kata Croce. "Kami memiliki dogma bahwa semua gen kanker adalah gen penyandi protein, " kata Croce. MicroRNA "menjelaskan banyak hal yang tidak dapat kami jelaskan sebelumnya. Itu mengubah cara kami memandang masalah."
Calin dan Croce mempublikasikan temuan mereka pada tahun 2002 — pertama kalinya seseorang melibatkan mikroRNA pada penyakit manusia.
Sejak itu, "setiap kanker yang kita lihat, kita menemukan perubahan dalam microRNA, " kata Croce. "Di setiap tumor manusia mungkin ada perubahan dalam microRNA."
Croce tinggal di sebuah rumah megah di pinggiran Arlington Atas. Gundukan surat tersebar di meja dapur ketika kami tiba. Croce telah jauh dari rumah selama berminggu-minggu, menghadiri konferensi dan memberikan ceramah di National Institutes of Health di Bethesda, Maryland, Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional di Washington, DC, pertemuan kanker di San Diego, Universitas Johns Hopkins di Baltimore dan tiga pertemuan di Italia. Rumah itu terasa kosong dan tidak digunakan.
"Pada dasarnya, ini hanya untuk tidur, " putra Croce, Roberto, 29, kemudian berkata tentang rumah ayahnya. "Dia kebanyakan hanya memarkir barang-barangnya di sana. Jika dia di kota, dia di tempat kerja, atau dia bergaul denganku." Roberto sedang mengejar gelar PhD di bidang ekonomi di Ohio State. (Carlo, yang belum pernah menikah, juga memiliki seorang putri berusia 12 tahun yang tinggal di Buenos Aires.)
Di dalam rumah, seni, bukan sains, menjadi pusat perhatian. Croce memiliki lebih dari 400 lukisan karya empu Italia abad 16 hingga 18. Ia membangun sayap besar 5.000 kaki persegi — langit-langit setinggi 21 kaki dan semuanya — untuk memajang beberapa lukisan terbesar.
Croce mengatakan ia membeli lukisan pertamanya ketika ia berusia 12 tahun, seharga $ 100. Dia suka membeli lukisan ketika dia curiga tentang siapa artis itu tetapi tidak tahu pasti. "Aku tidak pernah bertanya pada seseorang, " katanya. "Aku hanya membelinya dan kemudian aku mungkin salah atau aku mungkin benar." Dia membeli satu lukisan seharga $ 11.500 dari sebuah galeri di Naples. Dia pikir itu mungkin oleh seorang pelukis Barok bernama Bartolomeo Schedoni. "Saya membuat gambar setelah dipulihkan, dan mengirimkannya ke ahli tentang Schedoni. Dia berkata, 'Oh ya, itu Schedoni.'" Lukisan itu, kata Croce, mungkin bernilai 100 kali lipat dari yang dia bayar untuk itu.
"Pengumpulan seninya memiliki percobaan yang sama dengan sainsnya, " kata Peter Vogt, seorang peneliti kanker di Scripps Research Institute di La Jolla dan seorang teman dari Croce's.
Selama bertahun-tahun, Croce telah mematenkan beberapa penemuan dan ikut mendirikan tiga perusahaan. Laboratoriumnya di Ohio State berada di dua lantai teratas gedung sepuluh lantai. Dengan staf sekitar 50 orang, lab ini memiliki anggaran sekitar $ 5 juta per tahun, yang setara dengan perusahaan bioteknologi kecil. Pendanaannya berasal dari hibah federal dan swasta.
"Ada banyak orang yang akan mengatakan dia sepenuhnya sukses karena dia memiliki sumber daya yang sangat besar. Saya sebenarnya berpikir sebaliknya, saya pikir dia memiliki sumber daya yang sangat besar karena dia berhasil, " kata Cavenee.
Segera setelah Croce mencurigai adanya hubungan antara microRNA dan kanker, ia mulai mengajukan pertanyaan: Apakah sel kanker memiliki jumlah mikroRNA yang berbeda dari sel normal? Apakah beberapa microRNA lebih umum daripada yang lain pada jenis kanker tertentu? "Dia benar-benar orang pertama yang melakukan lompatan itu, " kata Slack tentang taruhan awal Croce pada microRNAs. "Butuh seseorang dengan visi dan uang Carlos untuk benar-benar memajukan bidang ini."
Pada tahun 2003, Croce merekrut Chang-Gong Liu, yang saat itu merupakan pengembang microchip di Motorola, untuk merancang alat yang dapat menguji keberadaan microRNAs dalam sampel sel atau jaringan. Menggunakan alat, yang disebut microarray, laboratorium Croce telah menemukan microRNA yang tampaknya unik untuk jenis kanker tertentu. Untuk 3 hingga 5 persen pasien yang kankernya telah menyebar, atau menyebar, dari sumber yang tidak diketahui di dalam tubuh, implikasi dari temuan ini sangat besar. Karena mengetahui di mana kanker dimulai adalah kunci untuk perawatan yang optimal — tumor yang timbul di jaringan yang berbeda merespons pendekatan yang berbeda — microRNAs mungkin dapat membantu ahli kanker meresepkan perawatan terbaik untuk pasien tersebut.
MicroRNAs juga dapat memperkirakan tingkat keparahan kanker. Croce dan rekan-rekannya menemukan bahwa tingkat dua microRNA — disebut Let-7 dan mir-155 — meramalkan kelangsungan hidup pada pasien kanker paru-paru. Kelompok Croce juga menemukan mikroRNA yang memprediksi apakah CLL pasien akan menjadi agresif atau tetap ringan. Di masa depan, profil microRNA pasien dapat menunjukkan apakah ia harus menjalani perawatan yang agresif dan berisiko atau lebih ringan, lebih aman.
Saat ini, para peneliti telah mengidentifikasi sekitar 40 gen microRNA yang terkait dengan kanker, termasuk kanker payudara, paru-paru, pankreas, dan usus besar. Seperti gen konvensional yang menghasilkan protein, gen microRNA juga dapat menjadi pemicu kanker, yang menyebabkan penyakit jika mereka menghasilkan terlalu banyak microRNA. Atau mereka bisa menjadi penekan kanker; jika mereka rusak atau hilang, kanker terjadi kemudian. Selain itu, para ilmuwan telah mulai memahami bagaimana mikroRNA berinteraksi dengan gen kanker tradisional, mengungkapkan papan penghubung kompleks yang tampaknya terjadi di dalam sel ketika penyakit ini mengambil alih.
Harapan terbesar Croce adalah bahwa microRNAs suatu hari nanti dapat digunakan sebagai terapi. "Saya yakin, benar-benar yakin, " katanya, "bahwa microRNA akan menjadi obat." Dalam beberapa percobaan baru-baru ini, ia dan rekannya telah menyuntikkan microRNA ke tikus dengan leukemia atau kanker paru-paru. Suntikan, katanya, menghentikan pertumbuhan kanker.
"Bukti saat ini sangat kuat" bahwa microRNA memainkan peran mendasar dalam kanker, "kata Slack, " dan itu semakin kuat dan semakin kuat setiap hari. "
Kanker bukan satu-satunya penyakit di mana microRNA muncul sebagai pemain penting. Studi sekarang menunjukkan bahwa gen miniatur ini terlibat dalam fungsi sistem kekebalan tubuh, penyakit jantung, skizofrenia, penyakit Alzheimer, dan sindrom Tourette. Di luar itu, ada daftar panjang penyakit yang tampaknya memiliki dasar genetik, tetapi tidak ada gen konvensional yang telah diidentifikasi. Thomas Gingeras, seorang peneliti genom di Cold Spring Harbor Laboratory di New York, percaya beberapa penyakit ini pada akhirnya akan dikaitkan dengan microRNAs. "Saya pikir tidak diragukan lagi akan menjadi masalah, " katanya.
Mungkin itu karena molekul-molekul kecil memberikan begitu banyak pengaruh terhadap seluruh tubuh. Para ilmuwan memperkirakan bahwa manusia memiliki sekitar 1.000 gen microRNA, yang tampaknya mengendalikan aktivitas setidaknya seperempat dari 25.000 gen penyandi protein kita. "Kami kagum dengan jumlah itu dan percaya itu adalah minimum, " kata pemenang Nobel Phillip Sharp dari MIT, di mana microRNA laboratoriumnya dipelajari.
Maka, tidak heran jika beberapa ilmuwan mengungkapkan rasa malu dan penyesalan bahwa mereka gagal menemukan gen microRNA lebih cepat — terutama karena mereka tidak menentang asumsi dasar tentang gen.
"Itu bukan masalah teknologi, " kata Joshua Mendell, seorang peneliti microRNA di Johns Hopkins. "Teknologi yang diperlukan untuk mempelajari microRNA tidak berbeda dari teknologi yang digunakan selama beberapa dekade terakhir, " katanya. "Itu lebih merupakan hambatan intelektual."
Bahkan Croce, untuk semua kesuksesannya, menyesal bahwa ia tidak mengenali microRNA sebelumnya. Pada akhir 1980-an, timnya mengejar gen kanker dalam rangkaian DNA yang tidak mengkode protein apa pun. "Jadi, kami menghancurkan proyek itu, " kata Croce. Sekarang dia tahu bahwa gen itu adalah microRNA. "Bias, " katanya, "adalah hal yang buruk, buruk."
Sylvia Pagán Westphal adalah seorang penulis yang tinggal di Boston yang berspesialisasi dalam bidang genetika, biologi, dan kedokteran.
"Kami mengubah dogma" mengenai apa yang diyakini para ilmuwan tentang DNA manusia, kata peneliti George Calin (di University of Texas Lab). Tapi pekerjaan pertamanya dengan Croce dimulai dengan buruk. "Tidak ada yang lebih buruk, " candanya. (Robert Seale) 
Kearifan konvensional menyatakan bahwa hanya sebagian besar DNA yang dapat berfungsi sebagai gen. Penemuan entitas genetik yang diabaikan mengabaikan pandangan itu. Croce "tertegun." (Greg Ruffing / Redux) 
Ahli biologi molekuler Gary Ruvkun. (Jared Leeds) 
Ahli biologi perkembangan, Victor Ambros. (Jared Leeds) 
Saat mempelajari mutan cacing mikroskopis, Gary Ruvkun dan Victor Ambros mengidentifikasi gen yang sangat kecil. "Kami senang telah menemukan sesuatu yang baru, " kata Ambros, "dan kemudian kami bingung." (Photo Researchers, Inc.) 
Berkat penelitian terbaru, jelas bahwa microRNA membantu membuat beberapa sel ganas (sel leukemia berwarna merah muda di tengah sel darah merah yang sehat). Sekarang para peneliti berharap untuk menggunakan bahan genetik untuk meningkatkan diagnosis dan perawatan kanker. (© 2009 Rektor dan Pengunjung Universitas Virginia) 
Croce (di rumah di Ohio) suka membeli kanvas bahkan sebelum dia tahu siapa yang melukisnya. "Pengoleksian seninya memiliki kecenderungan eksperimental yang sama dengan sainsnya, " kata seorang rekan. (Greg Ruffing / Redux) 
MicroRNA at Work : Gen khas adalah bentangan panjang DNA, dengan basis kimia sebagai anak tangga dalam heliks ganda; kode gen untuk RNS kurir yang mengarahkan pembangunan protein yang ditunjuk. Gen microRNA mengkode RNA besar yang dapat menempel pada bagian RNA kurir, mematikan perakitan protein. (Infografis 5W)
