“Bakteri yang resistan terhadap obat merupakan salah satu ancaman terbesar bagi spesies kita, ” kata ahli etnobotani Mark Plotkin, presiden Tim Konservasi Amazon, yang bekerja dengan orang-orang di wilayah Amazon untuk melestarikan hutan dan budaya. Coauthor Michael Shnayerson, editor kontributor di Vanity Fair, setuju. "Orang tidak tahu bahaya bakteri apa yang menunggu mereka ketika mereka pergi ke rumah sakit, " katanya. Dalam buku baru Killers Within: The Deadly Bise of Resistant Bacteria Resistant, Shnayerson dan Plotkin melaporkan bukti peneliti medis bahwa jumlah bakteri penyebab penyakit yang mampu menangkis antibiotik yang paling umum diresepkan telah tumbuh secara signifikan. Kita hidup di "era baru suram" super, kata penulis, yang mengutip studi ilmiah menunjukkan bahwa kita hanya menyalahkan diri kita sendiri. Dokter yang meresepkan antibiotik ketika obat-obatan tidak diperlukan, pasien yang tidak menyelesaikan perawatan antibiotik, dan peternak yang terlalu sering menggunakan antibiotik untuk memacu pertumbuhan ternak semuanya berkontribusi pada pengembangan strain bakteri yang sangat kuat — dunia mikroba yang bertindak seperti pepatah lama bahwa apa yang tidak membunuhmu membuatmu lebih kuat. Tol sangat besar. Pakar kesehatan masyarakat memperkirakan bahwa infeksi dari bakteri yang kebal antibiotik membunuh sekitar 40.000 orang Amerika setiap tahun. Killers Within menyoroti upaya para ahli untuk mengatasi masalah dan mengembangkan obat antimikroba baru. Dalam kutipan di bawah ini, para ilmuwan meneliti zat-zat alami yang kuat yang dikeluarkan oleh beberapa hewan untuk melawan infeksi — zat-zat yang dapat menyebabkan antibiotik di masa depan.
Pertama kali dia menguntit seekor naga, pada November 1995, Terry Fredeking takut. Cukup buruk untuk terbang jauh-jauh ke Indonesia, berurusan dengan birokrat-birokrat Indonesia yang terkenal sulit, berani menghadapi panas yang menyengat, dan menemukan seorang pemilik perahu lokal yang bersedia mengocok ahli biologi dan dua rekannya ke pulau Komodo yang jarang dihuni. Lebih buruk lagi, jauh lebih buruk, berbaring menunggu, dibanjiri keringat, kadal terbesar di dunia muncul dari hutan dalam suasana hati yang lapar. Pertama kali, Fredeking menyaksikan seekor naga Komodo menyerang seekor kambing. Panjang Komodo setidaknya delapan kaki dan beratnya lebih dari 200 pound. Itu tampak seperti dinosaurus, pikir Fredeking, benar-benar seperti itu. Hampir semua sisik, dengan mulut besar besar, gigi melengkung. Satu detik itu sudah menunggu, semua tapi tak terlihat. Selanjutnya, ia merobek perut kambing yang ketakutan itu dengan sekali gigitan. Saat itu terjadi, air liur kental menetes dari mulut naga, bercampur dengan darah dan nyali kambing. Ah, ya, air liur, pikir Fredeking ketika ia dan rekan-rekannya maju dari semak-semak, dengan gemetar memegang tongkat bercabang panjang. Air liur adalah alasan mereka ada di sini.
Jika beruntung, air liur naga yang kental dan memberontak akan mengandung antibiotik alami yang dalam bentuk yang disintesis dapat melawan Staphylococcus aureus yang resistan terhadap beberapa obat, yang kadang-kadang menyebabkan keracunan darah yang fatal, dan bakteri patogen lainnya. Paling tidak, Fredeking, seorang Indiana Jones yang ramah, gempal, dan bergaya sendiri dari Hurst, Texas, akan memiliki petualangan dalam hidupnya dan mungkin berkontribusi pada bidang baru peptida hewan yang menarik. Itu jelas mengalahkan mengumpulkan ludah kelelawar di Meksiko dan memanen lintah raksasa Amazon di Guyana Prancis.
Pendekatan terbaru terhadap penemuan antibiotik ini ditelusuri sebagian besar ke laboratorium yang tertata dengan baik di National Institutes of Health. Pada suatu hari di awal musim panas yang harum di bulan Juni 1986, seorang MD yang sopan dan ilmuwan riset bernama Michael Zasloff telah memperhatikan sesuatu yang jelas aneh tentang katak cakar Afrika-nya. Sebagai kepala genetika manusia di cabang NIH, Zasloff sedang mempelajari telur katak untuk melihat apa yang bisa mereka ajarkan kepadanya tentang aliran informasi genetik dari inti sel ke sitoplasma. Dia akan menyuntikkan gen ke dalam telur, kemudian melihat apa yang terjadi. Kebetulan, katak memiliki telur yang besar dan bagus untuk tujuan ini; biologi mereka sendiri tidak relevan dengan karyanya.
Beberapa ilmuwan laboratorium membunuh katak setelah memotongnya terbuka untuk mengeluarkan telurnya. Bukan Zasloff. Dia akan menjahitnya dengan kasar — dia seorang dokter anak, bukan ahli bedah — dan ketika cukup banyak dari mereka yang menumpuk di tangki keruh di labnya, dia diam-diam akan membawa mereka ke sungai terdekat dan membiarkan mereka pergi. Pada hari khusus ini, Zasloff memperhatikan bahwa tangki itu tampaknya memiliki "sesuatu yang buruk" di dalamnya, karena beberapa katak telah meninggal semalam dan menjadi busuk. Tetapi beberapa katak yang telah dioperasi, dijahit dan dilemparkan kembali ke dalam tangki tampak baik-baik saja. Kenapa begitu? Tentu saja jahitan katak tidak cukup ketat untuk mencegah bakteri dan mikroba lainnya menyusup ke aliran darah mereka. Namun tidak ada infeksi terjadi. Juga tidak ada peradangan.
Ini adalah, seperti yang dikatakan Zasloff nanti, momen "eureka"-nya, untuk saat dia bertanya pada dirinya sendiri, dia mengintuikan jawabannya: katak yang masih hidup pasti telah menghasilkan beberapa zat yang memberi mereka perlindungan antibiotik alami. (Zasloff tidak pernah mengetahui mengapa katak mati tidak melakukan hal yang sama, tetapi ia menduga bahwa sistem kekebalan tubuh mereka terlalu dikompromikan untuk menyelamatkan mereka.) Tidak ada kemungkinan tersangka muncul di bawah mikroskop, jadi Zasloff mulai menggiling sampel kulit katak. dan mengisolasi elemen-elemennya. Setelah dua bulan, dia masih tidak bisa melihat apa yang dia cari. Dia bisa mengidentifikasinya, dengan aktivitasnya. Dia berurusan dengan dua jenis rantai asam amino pendek yang disebut peptida — seperti protein, tetapi lebih kecil. Para ilmuwan tahu bahwa peptida berpartisipasi dalam banyak fungsi metabolisme organisme hidup, baik sebagai hormon atau senyawa lain. Mereka tidak tahu apa yang baru saja disadari Zasloff: bahwa beberapa peptida pada katak berfungsi sebagai antibiotik. Zasloff menamakan mereka magainin — kata Ibrani untuk "tameng" —dan berteori bahwa mereka mungkin mengarah ke kelas baru antibiotik yang digunakan manusia. Begitu menjanjikan temuan Zasloff sehingga ketika diterbitkan satu tahun kemudian, New York Times mencurahkan editorial untuk itu, membandingkan Zasloff dengan Alexander Fleming, penemu Inggris tentang sifat antibiotik dari jamur yang disebut Pencillium . "Jika hanya sebagian dari janji laboratorium mereka dipenuhi, " Times berpendapat tentang peptida-nya, "Dr. Zasloff akan menghasilkan pengganti yang bagus untuk penisilin. "
Seperti Fleming, Zasloff telah membuat penemuannya melalui kebetulan. Itu adalah cara untuk menjadi aneh. Segera genomik akan mulai mengubah penemuan obat menjadi pencarian sistematis berkecepatan tinggi dengan alat canggih yang menganalisis DNA bakteri — kebalikan dari kebetulan. Tetapi menargetkan gen individu, menurut definisi, akan menghasilkan obat spektrum sempit. Tidak ada dokter yang ingin bergantung secara eksklusif pada obat spektrum sempit, terutama pada jam-jam sebelum kultur pasien dianalisis di laboratorium. Selain itu, obat yang dirancang untuk menyerang satu gen bakteri mungkin segera memicu mutasi target-berubah. Seluruh jenis baru antibiotik spektrum luas juga diperlukan, dan yang terbaik dari itu tampaknya lebih mungkin ditemukan oleh genomik daripada oleh momen-momen eureka seperti Fleming dan Zasloff, ketika sebuah pendekatan berbeda muncul dengan tiba-tiba dan sejelas pintu membuka ke arah kamar baru. Sampai saat ini, hampir semua antibiotik dengan dasar apa pun di alam telah ditemukan pada bakteri tanah atau jamur. Prospek antibiotik manusia dari zat hewan menunjukkan ruang yang sangat besar.
Dunia telah banyak berubah sejak Fleming menerbitkan pengamatannya tentang jamur Penicillium, kemudian pada dasarnya melupakannya selama lebih dari satu dekade. Sekarang para pemodal ventura biotek memindai jurnal-jurnal medis untuk menemukan yang mungkin merupakan molekul miliaran dolar berikutnya. Zasloff akan menemukan dirinya tersapu dari lab NIH-nya menjadi pimpinan sebuah perusahaan publik baru dengan uang Wall Street dan ekspektasi Wall Street, para magaininnya menggembar-gemborkan sebagai Hal Baru Berikutnya. Hampir $ 100 juta kemudian, ia juga akan menjadi pahlawan tragis dari kisah peringatan tentang tantangan yang dihadapi seorang maverick dalam membawa antibiotik baru ke pasar.
Ketika ia memantau tindakan mereka, Zasloff menemukan bahwa peptida yang ia sebut magainin tidak bekerja dengan menargetkan protein bakteri, seperti yang dilakukan hampir semua antibiotik modern, tetapi dengan meninju jalan mereka melalui membran sel bakteri dan membentuk saluran ion yang memungkinkan air dan zat lain mengalir di. Ini, pada gilirannya, meledak bakteri. Ini meledak atau lysing terjadi karena magainin bermuatan positif dan bakteri memiliki elemen bermuatan negatif yang disebut fosfolipid pada dinding membran mereka. Peptida yang bermuatan positif ditempatkan pada membran sel yang bermuatan negatif seolah-olah menusuk shell lapis baja.
Mekanisme meninju dinding menunjukkan bahwa peptida mungkin sangat berguna terhadap bakteri resisten. Protein yang ditargetkan oleh hampir semua antibiotik yang ada dapat diubah atau diganti. Bagi bakteri untuk mengubah seluruh membrannya akan menjadi urutan besarnya lebih sulit. Rasanya mustahil. Dan sejauh yang Zasloff lihat, peptida hanya tertarik pada dinding sel bakteri — tidak pernah, paling tidak in vitro, ke membran sel manusia normal. Yang membuat mereka menjadi antibiotik yang sempurna.
Ilmuwan NIH lain mungkin telah mempublikasikan temuannya, seperti yang dilakukan Zasloff, dan kembali bermain-main di labnya dengan tantangan intelektual berikutnya. Tetapi sebagai dokter anak, mengingat bayi dengan fibrosis kistik, Zasloff ingin melihat peptida berubah menjadi obat segera . Langkah pertamanya adalah memanggil Food and Drug Administration. "Saya dari NIH dan saya baru saja membuat penemuan yang akan diterbitkan, " katanya kepada birokrat yang dia capai. "Dapatkah saya meminta seseorang dari FDA untuk membantu saya melakukan apa yang harus saya lakukan untuk menjadikan ini menjadi obat?" FDA ternyata tidak memiliki sistem, ternyata, untuk membantu para peneliti pemerintah mengembangkan obat-obatan sambil menjaga pekerjaan pemerintah mereka. NIH juga tidak memiliki pedoman seperti itu. (Tidak lama kemudian, agensi akan memungkinkan para peneliti untuk mengambil untung dengan cara sederhana dari transfer teknologi, tetapi industri biotek yang sedang berkembang akan diisi dengan para pengungsi NIH yang menginginkan bagian yang lebih besar dari hasil penemuan mereka.) Zasloff berisiko dipecat atau dituntut, dia ditemukan, hanya untuk menerima panggilan yang mulai mengalir setelah artikelnya diterbitkan. Jika dia berbicara dengan Merck, dia dapat dituntut oleh Bristol-Myers, karena dia adalah pejabat pemerintah yang berkewajiban untuk tidak memihak perusahaan daripada yang lain.
Panggilan dari pemodal ventura Wally Steinberg memutuskan masa depannya. Steinberg menawarkan Zasloff kesepakatan yang memungkinkan dia untuk membantu dengan start-up - untuk disebut Magainin - untuk mengajar, dan untuk terus berlatih sebagai dokter anak. Dalam waktu singkat, Zasloff menjadi profesor genetika dan pediatri, di kursi yang diberkahi, di University of Pennsylvania, dan kepala genetika manusia di Rumah Sakit Anak Philadelphia. Untuk Magainin, yang didirikan di luar Philadelphia di sebuah taman perusahaan dari Plymouth Farm, kota pertanian sebelumnya, ia bekerja sebagai konsultan paruh waktu.
Itu seharusnya merupakan pengaturan yang ideal, kehidupan impian yang dijamin untuk membuat setiap peneliti medis sakit karena iri. Tetapi sementara Zasloff mengira dia bisa mengerjakan peptida di lab rumah sakit dan meneruskan hasilnya ke Magainin, direktur rumah sakit mengira tidak. Pekerjaan yang didanai oleh rumah sakit, mereka menyatakan, harus tetap menjadi kekayaan intelektual rumah sakit. Ketika universitas, bagian ketiga dari karir baru Zasloff, mulai melobi untuk bagiannya sendiri dari hasil penjualan, Zasloff menyerah. Heartsick, dia mengundurkan diri dari jabatan direktur di rumah sakit, dan mengembalikan kursi yang telah diberkahi itu kepada universitas. Pada 1992, ia mempertaruhkan seluruh kariernya di Magainin.
Karena peptida tampaknya bekerja melawan hampir semua hal, Zasloff dan rekan-rekannya mengamati pasar untuk kondisi yang hanya diobati oleh satu obat: kurang kompetisi, lebih banyak peluang. Mereka menetap pada impetigo, infeksi kulit ringan yang ditandai oleh lesi mirip ruam, dan disebabkan oleh bakteri kulit, biasanya streptokokus atau S. aureus tertentu. Jika peptida bekerja dengan baik atau lebih baik daripada Bactroban, pengobatan yang ada, mereka akan disetujui. Dari sana, Magainin dapat melanjutkan untuk menguji peptida terhadap infeksi topikal yang lebih serius, memiliki beberapa produk yang menghasilkan keuntungan di pasar, dan bersiap untuk infeksi aliran darah yang serius.
Peptida berlayar melalui uji coba fase satu: diterapkan pada kulit manusia yang sehat, mereka tidak menimbulkan bahaya. Pada fase dua, mereka tampaknya menghasilkan hasil yang baik pada 45 orang yang benar-benar mengalami impetigo. Uji coba Bactroban melibatkan plasebo: sabun dan air sederhana. Magainin mengikuti. Tetapi ketika hasil uji coba fase tiga disusun pada pertengahan 1993, Zasloff terpana. Meskipun peptida telah bekerja sebaik Bactroban, tidak ada produk yang menghasilkan serta sabun dan air! Lalu, bagaimana Bactroban memenangkan persetujuan? Zasloff tidak pernah belajar. FDA hanya mengumumkan bahwa peptida telah gagal melakukan lebih baik daripada Bactroban. Semalam, saham Magainin anjlok dari $ 18 menjadi $ 3 per saham. Ketika Magainin terhuyung-huyung di ambang kehancuran, Zasloff menarik keluar kelinci dari topinya. Atau lebih tepatnya, hiu dogfish.
Pada 1993, terinspirasi oleh kertas asli zasloff, lusinan ilmuwan lain mencari peptida pada hewan lain. Mereka menemukan mereka di mana saja mereka melihat — 70 peptida antibiotik yang berbeda semuanya — dalam segala hal mulai dari serangga hingga sapi hingga komodo. Menariknya, berbagai makhluk mengeluarkan peptida dari berbagai jenis sel. Banyak serangga membuatnya dalam sel darah putih. Dalam kepiting tapal kuda, mereka muncul dalam elemen darah yang disebut trombosit. Dalam katak, seperti yang ditentukan Zasloff, mereka muncul di bagian sistem saraf yang disebut kelenjar granular: katak mengosongkan kelenjar ini, Zasloff menemukan, ketika hewan itu stres, atau ketika kulitnya sobek. Adapun manusia, mereka ternyata memendam peptida mereka sendiri: dalam sel darah putih, di usus dan, terutama untuk bayi cystic fibrosis, di sel-sel tertentu dari jalan napas yang disebut epitel bersilia. Mungkin, pikir Zasloff, beberapa peptida hewan lain akan membuat antibiotik yang lebih kuat daripada kodok cakar Afrika — cukup manjur untuk membawa investor bergegas kembali ke Magainin.
Suatu hari Zasloff memberikan ceramah standar tentang peptida kepada sekelompok ilmuwan di Laboratorium Biologi Laut di Gunung Desert, Maine. John Forrest, seorang profesor di sekolah kedokteran YaleUniversity, mengangkat tangannya untuk mengatakan bahwa dia telah menghabiskan 19 musim panas untuk mempelajari hiu dogfish, dan, demi Tuhan, jika katak cakar Afrika punya peptida, maka hiu juga harus. Hiu telah lama menjadi model hewan percobaan Forrest, karena katak itu milik Zasloff. Kecil dan kuat, hiu memiliki sel-sel besar dan organ-organ sederhana yang membuatnya mudah dipelajari. Yang terbaik dari semuanya, ketika Forrest beroperasi pada hiu dogfish, ia bisa menjahitnya dan melemparkannya kembali ke dalam tangki berisi air kotor, seperti yang dilakukan Zasloff dengan kataknya. Mau tidak mau, hiu sembuh tanpa infeksi. Zasloff pulang dengan perut hiu berharap menemukan peptida. Alih-alih, ia menemukan jenis steroid baru dengan aksi antibakteri yang lebih kuat — unsur lain dari sistem kekebalan tubuh bawaan. Dia menyebutnya squalamine. "Hei!" Katanya kepada Forrest melalui telepon. "Kirimi saya lebih banyak perut hiu itu!"
Akhirnya, Zasloff menemukan cara untuk memurnikan squalamine hiu, dan beralih ke hati, karena perikanan komersial bernama Seatrade di New Hampshire dapat Federal Express setengah ton dari mereka seminggu. Zasloff sendiri akan mendorong kotak-kotak berat organ hiu yang busuk itu dari dermaga pemuatan, kemudian mulai mengayunkannya menjadi penggiling daging raksasa. Proses pemurnian melibatkan memanaskan hati tanah dalam tong sampah seperti tong besar berisi sup, memilah-milah buih kaya squalamine dari atas, kemudian menyaring buih melalui serangkaian langkah teknologi tinggi.
Bersama dengan squalamine, Zasloff menemukan steroid lain di dalam kotoran murni. Dia pikir ada lebih dari 12 jenis. Masing-masing memiliki efek antibiotik yang luas, tetapi masing-masing juga tampaknya menargetkan jenis sel tertentu dalam tubuh hiu. Publikasi penemuan squalamine telah membawa panggilan dari seluruh dunia, dan ini membantu memfokuskan studi Zasloff. Beberapa steroid bekerja sebagai agen antikanker baik pada hiu dogfish maupun manusia. Satu jenis bahkan mencegah limfosit dari melaksanakan perintah virus AIDS untuk membuat lebih banyak virus.
Karena yakin telah menemukan cara untuk menyelamatkan perusahaannya, Zasloff menghubungi Anthony Fauci, direktur Institut Nasional Alergi dan Penyakit Menular di NIH dan, dengan demikian, pejabat tinggi pemerintah AS yang terlibat dalam memerangi AIDS. Fauci membentuk Perjanjian Penelitian dan Pengembangan Koperasi, atau CRADA, dengan Magainin, dan Zasloff mulai menyuntikkan squalamine ke tikus dan anjing dan kera yang terinfeksi AIDS. Squalamine bekerja dengan sangat baik — sampai batas tertentu. Mereka menghentikan pertumbuhan limfosit, seperti yang mereka lakukan dalam percobaan laboratorium. Sayangnya, begitu hewan yang dirawat dipukul dengan squalamine, mereka berhenti makan dan mulai menurunkan berat badan.
Selama berbulan-bulan, Zasloff berjuang untuk menyelesaikan dilema. Seorang tokoh kesepian yang berbau hati ikan hiu, ia menghabiskan hari-harinya dengan menyisir sampah dan menyuntikkan steroid ke hewan laboratorium yang terinfeksi AIDS. Tidak ada pendekatan yang berhasil. Limfosit hewan berhenti tumbuh, seperti halnya virus AIDS, tetapi hewan tidak mau makan. Anthony Fauci menyerah harapan: prospek menghentikan infeksi AIDS pasien sementara membuatnya mati kelaparan jelas tidak dapat diterima. Oke, Zasloff akhirnya menyatakan, Oke. Semua itu tidak hilang. "Apa yang diberikan alam kepada kita, " dia mengumumkan kepada rekan-rekannya yang hancur, "adalah penekan nafsu makan ."
Zasloff melakukan dua serangan terhadapnya, dan sejauh menyangkut para pendukungnya, itu adalah dasar dari yang kesembilan. Tetapi pada pertengahan 1990-an, peningkatan tajam dalam perlawanan di seluruh dunia telah melemparkan peptida, temuannya yang lain, dalam cahaya yang lebih menguntungkan. Peptida masih tampak sangat kebal terhadap semua mekanisme baru resistensi yang digunakan bakteri. Penasaran, FDA menawarkan untuk membiarkan Magainin mencoba peptida sekali lagi, kali ini dengan kondisi topikal yang lebih serius daripada impetigo: ulkus diabetes yang terinfeksi. Seperti yang diketahui FDA, antibiotik yang ada digunakan terhadap lesi kaki yang menyakitkan ini menyebabkan efek samping yang melemahkan sehingga pasien biasanya berhenti memakainya — walaupun lesi, ketika terinfeksi, cenderung menyerang otot dan tulang, dan bahkan menyebabkan amputasi anggota badan yang terkena. . Sekarang, sebagai tambahan, resistensi terhadap antibiotik ini meningkat. Lebih buruk lagi, yang paling menjanjikan dari mereka, Trovan, akan segera ditarik dari pasar karena menyebabkan keracunan hati. Inilah kebutuhan nyata — dan ceruk pasar — yang peptida tampak sempurna untuk diisi.
Karena pasien dapat menderita kerusakan permanen akibat ulkus diabetik, FDA memutuskan bahwa plasebo tidak diperlukan. Peptida Zasloff hanya harus melakukan dengan baik atau lebih baik daripada salah satu pembanding, antibiotik kuat yang disebut ofloksasin, yang datang bukan sebagai salep topikal tetapi dalam bentuk oral. Magainin melaju melalui uji coba fase satu: peptida, seperti yang ditunjukkan dalam uji coba sebelumnya, tidak menyebabkan kerusakan pada kulit orang sehat. Untuk mempercepat proses, FDA membiarkan Magainin menggabungkan dua fase berikutnya. Sekitar 1.000 pasien direkrut dari lebih dari 50 pusat medis di Amerika Serikat antara 1995 dan 1998. Mereka adalah pasien yang sangat sakit, lesi mereka sangat menyakitkan. Ketika dokter menyeka lesi dengan larutan peptida, sebagian besar pasien tampak membaik.
Ketika Zasloff meneliti hasil akhir, dia merasa didorong, jika tidak optimis. Peptida topikal belum cukup mengungguli ofloxacin oral, tetapi mereka melakukan hampir juga. Tentu saja tes menunjukkan bahwa MSI-78, sebagaimana peptida terbaru Magainin diketahui, memiliki spektrum yang luas dan kuat, tidak memicu resistensi, dan tidak memiliki efek samping langsung. Hasilnya cukup kuat untuk ditandatangani Smith-Kline Beecham sebagai mitra. SKB akan memasarkan produk tersebut sebagai Locilex. Sekarang yang dibutuhkan Magainin hanyalah persetujuan resmi oleh panel penasehat FDA.
Panel, yang terdiri dari tujuh ahli dari berbagai bidang, bertemu pada 4 Maret 1999, di Silver Spring, Maryland, untuk menghabiskan sepanjang hari memperdebatkan manfaat dari Locilex. Zasloff, melihat dari audiensi 300, berpikir sesi pagi berjalan dengan baik, tetapi sore itu adalah cerita yang berbeda.
Mungkin anggota panel dilayani makan siang yang tidak bisa dimakan. Mungkin ruang rapat itu terlalu panas atau dingin. Apa pun alasannya, para anggota berkumpul kembali dalam suasana hati yang pemarah. Salah satu dari tujuh menyatakan bahwa menurut pendapatnya - didirikan bukan pada pengalaman klinis, hanya pada tutorial 30 menit pagi hari - tidak ada antibiotik yang diperlukan untuk ulkus diabetes yang terinfeksi. "Potong saja jaringan yang terinfeksi dan buang ke tempat sampah, " katanya. Satu demi satu anggota setuju. Ketua panel, Dr. William Craig, tidak setuju. Namun demikian, pemungutan suara adalah 7-5 untuk tidak menyetujui obat, keputusan yang ditegakkan secara resmi oleh FDA beberapa bulan kemudian. Perang salib Michael Zasloff selama 13 tahun untuk menggunakan peptida terhadap bakteri yang resistan telah selesai.
Selama dua tahun berikutnya, Zasloff sendiri bertanya-tanya apakah peptida hewan akan pernah bekerja pada manusia. Mungkin cara yang harus ditempuh adalah fokus pada peptida manusia - banyak yang telah ditemukan - dan mencoba untuk memperkuat penghalang kekebalan bawaan untuk melawan infeksi manusia.
Dalam upaya putus asa untuk menjaga perusahaannya tetap hidup, Zasloff mendorong squalamine ke uji klinis sebagai penekan nafsu makan. Dia serius. Itu adalah permainan Salam Maria, sebagaimana dia katakan, yang mungkin menyelamatkan hari itu. Tapi sepertinya tidak ada orang lain yang percaya dia bisa melakukannya.
Pada musim gugur 2000, direktur Zasloff sendiri kehilangan kepercayaan. Ilmuwan yang penemuannya telah mengilhami perusahaan itu dijadikan konsultan — didorong keluar, seperti yang kemudian diakui Zasloff — dan arah perusahaan berubah. Tes klinis dengan squalamine sebagai penekan nafsu makan dilakukan: hal-hal itu memang tampak menjanjikan, aneh karena rute ke penerapannya mungkin. Hasil awal menunjukkan squalamine efektif, juga, melawan kanker paru-paru ovarium dan non-sel kecil. Tetapi dalam siaran pers perusahaan, tidak disebutkan lebih lanjut tentang antibiotik — atau peptida. Mulai sekarang, perusahaan akan menggunakan genomik untuk menemukan target baru dan zat alami baru seperti hormon sebagai obat. Untuk membuatnya sangat jelas, nama Magainin diubah menjadi Genaera.
Di saat-saat yang lebih kontemplatif, Zasloff mengakui bahwa dia telah membuat kesalahan. Tetapi dia tidak menyesal tentang perannya dalam membangun bidang baru yang sedang berkembang: sekitar 3.000 artikel tentang peptida telah ditulis sejak makalah seminalinya tahun 1987, sekitar 500 peptida ditemukan. Sistem kekebalan bawaan sekarang menjadi bagian dari ilmu pengetahuan. Dan untuk Zasloff, aspek peptida yang paling menjanjikan masih potensinya terhadap bakteri resisten. Mereka bertahan melalui sebagian besar, jika tidak semua, sejarah evolusi. Selama ini, bakteri tidak pernah menjadi resisten terhadapnya. Apakah itu terlalu banyak untuk menunjukkan bahwa mereka merupakan kelemahan patogen Achilles? Bakteri itu tidak akan pernah menjadi kebal terhadap peptida? "Mereka punya satu miliar tahun untuk menangkis hal-hal ini, " kata Zasloff, "dan inilah yang kita punya."
Sebagai presiden sistem antibodi, sebuah perusahaan bioteknologi kecil berbasis Texas, Terry Fredeking telah mendedikasikan dirinya untuk mencari peptida dan zat alami lainnya pada hewan, semakin eksotik semakin baik, yang mungkin mengarah pada obat untuk patogen yang resisten. Penemuan Michael Zasloff telah memungkinkan karyanya; salah satu mantan siswa Zasloff bekerja. Beberapa sampelnya — termasuk parasit dari setan-setan Tasmania, di antara hal-hal aneh lainnya — menunjukkan harapan secara in vitro, tetapi Fredeking lebih lapar. Sebenarnya, dia sedikit pamer, bersemangat untuk membuat namanya, dengan jenis chutzpa yang membuat para ilmuwan lab bergidik tetapi kadang-kadang menyelesaikan sesuatu. "Pasti ada sesuatu yang lebih besar dari ini, " katanya suatu hari kepada salah satu konsultannya, George Stewart, profesor parasitologi dan imunologi di University of Texas. "Apa yang bisa kita lakukan selanjutnya yang berbahaya, mengasyikkan, dan akan memajukan ilmu pengetahuan?"
"Bagaimana dengan komodo?" Saran Stewart.
"Komodo?" Fredeking menggema. "Apa-apaan mereka?"
Stewart menjelaskan bahwa kadal terbesar di dunia, yang secara resmi dikenal sebagai Varanus komodoensis, terkenal karena menjadi salah satu dari segelintir pemangsa besar dan cukup berani untuk memangsa manusia secara agak teratur. Faktanya, manusia sama sekali bukan mangsa terbesarnya: Komodo dewasa diketahui dapat merobohkan kerbau seberat 2.000 pon. Ditemukan hanya di pulau-pulau Indonesia yaitu Komodo, Flores dan Rinca, komodo adalah keturunan mososaurus, reptil akuatik besar yang berkeliaran di laut 100 juta tahun yang lalu. Meskipun komodo memang sering memburu dan melahap mangsanya, ia juga memiliki metode pembunuhan yang lebih tajam yang mengisyaratkan kehadiran peptida antibiotik. Sebagai pemburu sembunyi-sembunyi, naga itu menunggu rusa sambar, monyet kera pemakan kepiting dan mamalia lain di habitatnya, lalu menerjang perut mangsanya yang lewat dengan rahang bergigi sekuat buaya. Hampir selalu, para korban yang terluka lolos, karena para naga, banyak di antara mereka lebih berat daripada seorang lelaki gemuk setinggi enam kaki, hanya bisa berlari dalam ledakan singkat. Tetapi karena naga sering berpesta bangkai yang membusuk, rahang mereka penuh dengan bakteri ganas. Dalam 72 jam digigit oleh kadal besar, hewan akan mati karena infeksi aliran darah yang disebabkan oleh bakteri ini. Akhirnya naga itu akan datang dengan lamban untuk mengambil makanannya.
Keduanya karena air liurnya yang mematikan, dan karena naga memakan bangkai yang dipenuhi bakteri lebih banyak, ahli zoologi telah lama bertanya-tanya apa yang membuat naga kebal terhadap semua patogen ini. Apa pun itu harus benar-benar kuat, karena keanehan evolusi tentang gigi naga. Setajam silet mereka, dan bergerigi seperti hiu, gigi naga itu sebenarnya ditutupi oleh gusinya. Ketika rahangnya tertutup rahangnya, giginya menembus gusi. Air liur mematikan naga, kemudian, memiliki akses ke aliran darahnya. Namun Komodo tetap tidak terinfeksi. "Kemungkinan besar, " kata Stewart, "bakteri naga telah berjuang melawan sistem kekebalannya selama jutaan tahun, dengan kedua belah pihak semakin kuat dan kuat dari waktu ke waktu untuk menjaga keseimbangan satu sama lain."
"Itu dia!" Seru Fredeking. "Bawa aku ke mereka!"
Hampir tiga tahun berlalu sebelum Fredeking dan dua rekannya bisa mendapatkan izin untuk mengambil sampel air liur komodo. Baik pemerintah Indonesia dan AS harus mengajukan petisi, karena naga adalah spesies yang terancam punah, dan sebagian besar dari 6.000 hewan yang tersisa ditemukan di Taman Nasional Komodo, yang mencakup beberapa pulau dan sekarang menjadi Situs Warisan Dunia. Akhirnya, pada 30 November 1995, datanglah hari yang penting. Fredeking dan Jon Arnett, kurator reptil di Kebun Binatang Cincinnati, terbang ke Bali, di mana mereka bertemu dengan Dr. Putra Sastruwan, seorang profesor biologi dan spesialis naga di Universitas Udayiana di Bali. Mereka membutuhkan waktu dua hari untuk pulih dari jet lag, kemudian terbang ke pulau Flores Indonesia dengan pesawat Fokker kecil yang membuat Fredeking lebih gugup daripada prospek menghadapi komodo.
Keesokan harinya mereka menyeberang ke Komodo dengan feri — pengalaman lain yang menakutkan bagi Fredeking, karena feri itu tenggelam dalam beberapa kesempatan. Dari kejauhan, pulau itu tampak diselimuti kabut, dengan tebing-tebing gunung berapi yang menonjol. Dari dekat, Fredeking melihat bahwa garis pantainya dilapisi dengan tanjung berbatu dan teluk berpasir. Sebagian besar bagian dalamnya kering, sabana yang berputar, dengan hutan bambu yang berada di tengah-tengah puncak yang lebih besar. Pulau ini mendukung berbagai mamalia besar, semua diimpor oleh manusia: rusa, kerbau, babi hutan, monyet kera, dan kuda liar. Tidak ada yang tahu bagaimana komodo datang ke pulau itu. Ahli paleontologi percaya bahwa genus mereka berevolusi di Asia 25 juta hingga 50 juta tahun yang lalu sebagai reptil, kemudian bermigrasi ke Australia ketika kedua daratan itu bertabrakan. Karena Indonesia lebih dekat ke Australia pada waktu itu, komodo mungkin telah berenang ke pulau-pulau dan berkembang biak, tumbuh lebih besar dari waktu ke waktu, karena pulau-pulau itu tidak mengandung pemangsa bagi mereka.
Panas dan berkeringat, para ahli biologi menghabiskan malam pertama mereka di pulau di sebuah desa yang tidak lebih dari sekelompok pondok bambu. Saat makan malam nasi dan ikan lokal, mereka mendengar cerita tentang keganasan naga. Delapan penduduk desa, kebanyakan anak-anak, telah diserang dan dibunuh oleh Komodo dalam 15 tahun sejak taman nasional didirikan dan catatan mulai disimpan. Seorang lelaki tua berhenti di samping jalan untuk tidur siang: bentuk terlentangnya tampak rentan dan mengundang, dan dia juga menjadi korban rahang perangkap baja naga. Kisah-kisah lain, yang tidak dapat diverifikasi, telah beredar sejak W. Douglas Burden datang pada tahun 1926 atas nama Museum Sejarah Alam Amerika dan membuat studi formal pertama tentang binatang-binatang itu, menangkap 27 dari mereka dan menamai mereka komodo. Burden juga membawa komodo pertama kembali ke New York City. Dia menceritakan kisah petualangannya ke Meriam C. Cooper, di antara banyak lainnya, dan melepaskan imajinasi produser Hollywood. Cooper mengubah naga menjadi kera, tambah Fay Wray, dan pada tahun 1933 memberi dunia Raja Kong .
Keesokan paginya Fredeking melihat seekor komodo merobek perut seekor kambing yang ketakutan. Dia sempat mempertimbangkan membawa senjata penenang ke kantong mangsanya, tetapi memupuk gagasan itu ketika dia mengetahui bahwa naga yang dibius kemungkinan akan dimakan oleh teman-temannya. Komodo sangat kanibal sehingga mereka akan makan satu sama lain, termasuk anak-anak mereka sendiri. Naga yang baru menetas tahu, secara imperatif biologis, segera berlari ke atas pohon-pohon tinggi dan menghabiskan dua tahun pertama mereka sebagai makhluk arboreal, aman dari rahang tajam orangtua mereka di bawah.
Alih-alih menggunakan obat penenang, Fredeking dan kawan-kawannya muncul dari tempat persembunyian mereka dengan tongkat bercabang panjang dan satu tiang panjang yang dirancang untuk menangkap buaya: tiang yang dapat diperpanjang dengan jerat lebar di ujungnya. Jerat itu diselipkan di atas kepala naga dan ditarik dengan kencang. Sebelum makhluk yang kebingungan itu bereaksi, enam pria melompat ke arahnya. Jon Arnett dari Kebun Binatang Cincinnati memegang kepala naga dan mulai membungkus lakban di sekitarnya. Yang lain melilitkan pita di cakarnya yang panjang. Sama pentingnya, seorang ranger meraih ekor naga yang kuat. Fredeking meraih Q-Tips panjang yang dibawanya karena mengusap liur naga. Dia melihat mata naga yang marah dan, kemudian, terkejut pada mata ketiganya: mata "parietal" di atap tengkoraknya, yang bertindak sebagai organ penerang. Dia mengoleskan air liur, kaget betapa tebal dan kentalnya — seperti Vaseline. Satu sampel dimasukkan ke dalam botol, kemudian yang lain. Fredeking mulai merasa euforia. Saat itulah dia mendengar salah satu dari yang lain berkata, dalam teror yang nyata, "Ya Tuhan."
Fredeking mendongak dan merasakan ketakutan yang melumpuhkan dari pemburu yang telah berubah dari predator menjadi mangsa. Lebih dari selusin komodo maju dari semua sisi. Tertarik oleh perjuangan keras naga yang telah ditangkap, kadal-kadal itu telah bertemu dengan harapan khas Komodia untuk memakannya — bersama dengan orang-orang di sekitarnya. Terengah-engah dengan adrenalin, para pria mendorong naga dengan tongkat bercabang mereka. Dengan panjang, massa tubuh, dan kekuatan reptil belaka, naga-naga itu bisa dengan mudah mendorong ke atas ke arah para lelaki dan mulai mengejar, baik pada naga yang dilakban atau di piring hors d'oeuvres dari kaki manusia yang lezat. Tapi melihat pria jangkung dengan tongkat tampaknya membingungkan mereka. Salah satu penjaga taman — tangan tua dalam berurusan dengan naga — maju dengan agresif pada salah satu kadal yang lebih besar, dan mendorongnya pergi dengan tongkat bercabang. Selama sekitar satu menit yang tegang, hasilnya tetap tidak pasti. Kemudian, satu demi satu, para naga berbalik dan menggumpal. Fredeking menghela napas panjang. "Astaga, Astaga, " katanya. "Apa yang kita lakukan untuk sains."
Pada perjalanan pertama itu, kedua kohort Fredeking mengalami goresan mendalam di bagian dalam betis mereka dengan duduk di punggung naga untuk membantu menahannya. Mereka tahu bahwa kulit naga yang bersisik — sama bersisiknya dengan rantai surat — juga dipenuhi bakteri. Dalam beberapa jam, mereka terinfeksi dan mengalami demam. Fredeking juga demam. Ketiganya mengonsumsi Ciprofloxacin dan segera merasa lebih baik. Tidak mengherankan, bakteri naga rentan, mengingat serangga itu mungkin tidak pernah menemui antibiotik komersial.
Seiring dengan penyeka air liur, Fredeking pergi dengan sampel darah dari gusi naga yang berdarah. Flash dibekukan dalam nitrogen cair dan disimpan dalam wadah seperti Thermos, sampel diterbangkan kembali ke Texas, di mana para peneliti Fredeking mulai bekerja. Mereka menghitung 62 jenis bakteri dalam air liur Komodo. Yang paling kuat dari banyak adalah Pasteurella multicida, umum pada banyak hewan peliharaan, meskipun strain jauh lebih ganas. Mereka menemukan peptida antibiotik, juga, bersama dengan molekul kecil yang melakukan pekerjaan yang lebih baik untuk membunuh bakteri. Secara in vitro, molekul itu menghancurkan tiga patogen bakteri terburuk: S. aureus yang resisten methicillin (MRSA), Enterococcus yang resisten vankomisin (VRE), dan E. coli 0157: H7 atau Escherichia coli. Don Gillespie, seorang dokter hewan yang berhubungan dengan Fredeking karena pekerjaannya dengan Komodo di kebun binatang Nashville, Tennessee, khawatir bahwa peptida tidak akan bertahan lama dalam tubuh manusia. Tetapi molekul kecil baru ini, pikirnya, mungkin tidak dikenali oleh antibodi manusia, dan karenanya menjadi kandidat yang sempurna untuk kelas antibiotik baru.
Pertama, para peneliti harus mencoba peptida, dan molekul-molekul, pada tikus, kemudian kelinci percobaan, lalu primata. Dan bahkan gong ho yang tahu lebih baik daripada membuat prediksi. "Jika itu membuat tikus tumbuh ekor hijau panjang dan mendambakan daging manusia, kita akan tahu itu tidak baik, " katanya. "Pada dasarnya, di mana saja di sepanjang jalan setapak di sini, benda ini bisa berantakan."
