Ada saat-saat dalam sejarah pencapaian ilmiah yang menjadi tolok ukur akhir sebuah era dan awal dari fase realitas baru bagi umat manusia.
Arti penting dari titik-titik infleksi ini terkadang mudah terlihat. Langkah pertama astronot Neil Armstrong ke permukaan bulan pada 20 Juli 1969, menandai fase baru eksplorasi ruang angkasa. Kemajuan lain membutuhkan waktu bertahun-tahun untuk mewujudkan makna sejarah, dengan dampak yang menghargai selama beberapa dekade. Itu adalah kasus dengan perkembangan jam mekanis abad ke-15 dan penemuan telepon pada tahun 1876.
Upaya untuk menyingkirkan orang-orang dari beban kanker mereka berasal dari 1600 SM ketika penyakit ini pertama kali dikenali. Tetapi gagasan untuk menggunakan sistem kekebalan tubuh pasien sendiri untuk menghilangkan kanker agresif lebih baru. Peraih Nobel Paul Ehrlich pertama kali mendalilkan bahwa sistem kekebalan tubuh dapat mengendalikan tumor lebih dari 120 tahun yang lalu. Sejak itu, para peneliti telah mencoba untuk meningkatkan sistem kekebalan tubuh untuk memusnahkan kanker.
Minggu ini, Hadiah Nobel Fisiologi atau Kedokteran 2018 dianugerahkan kepada James P. Allison dan Tasuku Honjo atas penemuan yang mengarah pada obat-obatan baru yang mengaktifkan sistem kekebalan tubuh dan mendorongnya untuk melawan kanker. Terapi ini dapat mengalahkan bahkan keganasan yang paling mematikan.
Allison dan Honjo telah merevolusi pemahaman kita tentang bagaimana sistem kekebalan mengenali sel-sel tumor dan telah menciptakan perubahan paradigma dalam onkologi klinis yang kemungkinan akan mengubah cara kita mengobati kanker untuk masa mendatang.
Senjata standar untuk melawan kanker
Sampai saat ini, alat terbaik kami untuk mengobati kanker agresif yang telah menyebar di luar jangkauan operasi penyembuhan adalah terapi radiasi dan agen kemoterapi sistemik.
Sebagian besar perawatan ini membunuh sel tumor yang membelah dengan cepat dengan merusak DNA mereka atau mengganggu proses seluler esensial lainnya. Ini telah menyebabkan sebagian besar kemajuan pengobatan yang signifikan yang telah kita capai dalam hal kelangsungan hidup jangka panjang pada pasien dengan kanker stadium lanjut.
Saya percaya bahwa segera imunoterapi kanker akan menyamai, atau menyaingi, dampak radiasi dan kemoterapi untuk pasien yang didiagnosis menderita kanker.
Untuk memahami pentingnya penemuan Allison dan Honjo, orang harus menghargai para peneliti yang telah berusaha untuk mengumpulkan respons kekebalan yang kuat terhadap sel-sel tumor selama abad terakhir. Sebelum pekerjaan Allison dan Honjo, para peneliti percaya bahwa kanker agresif tumbuh tidak terkendali karena respon imun terlalu lemah. Konsensus adalah bahwa jika seseorang dapat merangsang sistem kekebalan tubuh, itu akan merespon dan menghancurkan sel-sel tumor invasif.
Pos pemeriksaan kekebalan tubuh
Allison dan Honjo, bagaimanapun, membuat lompatan kritis ketika mereka menandai dua jalur yang sangat penting dan kuat - yang disebut "pos pemeriksaan kekebalan" - yang dapat mematikan respons kekebalan. Jalur ini menghambat sel T - sel darah putih yang bertugas menghancurkan sel yang terinfeksi virus dan sel tumor - dan mencegah mereka dari "melihat" dan menyerang tumor.
Allison dan Honjo mengidentifikasi dan mengkarakterisasi dua protein berbeda, yang disebut CTLA-4 dan PD-1, masing-masing, yang berada di permukaan sel-T. Ketika protein ini berinteraksi dengan protein yang cocok pada sel tumor atau sel kekebalan lainnya - cara kunci cocok dengan kunci - sel T jatuh ke "mode tidur" dan tidak menyerang tumor.
Pada banyak pasien dengan kanker, jalur CTLA-4 dan PD-1 ini mematikan aktivitas kekebalan anti-tumor. Tanpa pengawasan kekebalan, tumor tumbuh dan menyebar. Ini berarti bahwa upaya awal kami untuk mengaktifkan sistem kekebalan seperti mencoba mengendarai mobil dengan pedal rem ditekan ke lantai. Tidak peduli bagaimana kami mencoba, atau menginjak gas, rem menghalangi kemajuan.
Tetapi penelitian Allison dan Honjo mengarah pada pengembangan jenis obat baru: antibodi monoklonal yang menghalangi jalur regulasi yang dikendalikan oleh CTLA-4 dan PD-1. Obat-obat ini, yang disebut inhibitor pos pemeriksaan imun, pada dasarnya melekat pada protein CTLA-4 dan PD-1 dan mencegahnya mematikan sel-T. Obat-obat antibodi baru ini telah menyebabkan regresi tumor yang dramatis. Hasilnya sangat mengesankan sehingga FDA telah menyetujui penggunaannya untuk berbagai kanker lanjut seperti: metastasis melanoma, kanker paru-paru, kanker ginjal, kanker kandung kemih, kanker kepala dan leher, dan tumor lainnya.
Antibodi yang memblokir PD-1 dan CTLA-4, yang disebut inhibitor pos pemeriksaan imun, digunakan dalam imunoterapi kanker untuk memblokir sinyal dari sel tumor dan sel pengatur lainnya. Ini mengaktifkan sistem kekebalan tubuh dan menyebabkan peningkatan sel T yang kemudian membunuh sel tumor. (Lan Hoang-Minh, Ph.D., Program Imunoterapi Tumor Otak Universitas Florida, CC BY-SA) Gudang obat penghambat pos pemeriksaan baru
Kegembiraan seputar imunoterapi kanker disebabkan, tidak sedikit, oleh kenyataan bahwa obat-obatan baru ini merevolusi cara kita menangani keganasan lanjut di mana kemoterapi, pembedahan dan radiasi telah gagal. Selain itu, imunoterapi kanker telah menjadi pilihan pengobatan pilihan pertama untuk beberapa kasus melanoma metastastik, bentuk kanker kulit yang paling mematikan. Saat ini sedang dievaluasi sebagai pilihan lini pertama dibandingkan kemoterapi tradisional pada kanker lainnya.
CTLA-4 dan PD-1 hanya mewakili dua pos pemeriksaan kekebalan pertama yang ditandai dengan baik di antara daftar target yang telah diidentifikasi pada sel-sel kekebalan dan diyakini penting untuk memodulasi pertempuran tumor sel-T.
Ada lebih dari selusin inhibitor pos pemeriksaan imun yang telah memasuki pengembangan klinis dan ada kemungkinan tak terbatas untuk menggabungkan inhibitor baru ini dengan yang telah terbukti meningkatkan respons klinis pada pasien yang dirawat.
Risiko melepaskan sistem kekebalan tubuh
Meskipun terapi kekebalan adalah suatu terobosan, bukan tanpa risiko bagi pasien. Mengambil rem dari sistem kekebalan tubuh dapat memicu konsekuensi yang tidak diinginkan dan dalam beberapa kasus mematikan bagi pasien yang diobati dengan obat-obatan. Kekuatan membunuh sistem kekebalan diatur dengan ketat untuk melindungi sel-sel normal dari serangan yang dapat merusak jaringan kritis. Menghapus rem dengan penghambat pos pemeriksaan imun dapat menyebabkan peradangan yang merusak pada kulit, usus, jantung, paru-paru dan organ-organ vital lainnya. Risiko-risiko ini dapat bertambah ketika inhibitor poten ini digabungkan. Dan, efek samping jangka panjang dari penghambatan pos pemeriksaan imun tidak sepenuhnya dipahami.
Sementara respon klinis untuk perawatan ini bisa dramatis, regresi tumor jangka panjang hanya dapat dicapai pada minoritas (biasanya kurang dari 20 hingga 30 persen tergantung pada jenis tumor) pasien yang dirawat. Juga, penggunaan penghambat pos pemeriksaan PD-1 dan CTLA-4 belum terbukti efektif terhadap semua jenis tumor. Dalam penelitian kami sendiri tentang tumor otak ganas, rekan saya dan saya telah mengidentifikasi sifat-sifat unik yang membuatnya tahan terhadap imunoterapi dan mulai mengidentifikasi strategi untuk mengatasi resistensi pengobatan ini.
Dengan demikian, kami masih banyak belajar dan ruang yang signifikan untuk perbaikan untuk memaksimalkan manfaat imunoterapi untuk semua pasien. Meskipun demikian, kami secara definitif memasuki era baru kedokteran klinis dengan kemajuan yang dipercepat dalam perawatan onkologi.
Lebih dari satu dari tiga orang akan didiagnosis menderita kanker selama masa hidup mereka. Meskipun kami terus maju dalam pencegahan kanker dan deteksi dini, sebagian besar dari orang-orang ini akan menghadapi penyakit lanjut. Dengan kemajuan pesat yang terus berlanjut pada penemuan perintis Allison dan Honjo, semakin besar kemungkinan bahwa sistem kekebalan tubuh pasien akan membuktikan strategi yang paling efektif dan pertahanan akhir terhadap keganasan yang maju dan tanpa henti.
Artikel ini awalnya diterbitkan di The Conversation.
Duane Mitchell, Profesor Bedah Saraf, Universitas Florida
