Untuk membuat mamalia, Anda membutuhkan telur dan sperma. Kedua input genetik yang disyaratkan ini, secara historis, berarti kegagalan untuk memulai upaya untuk menghasilkan keturunan dari pasangan pria-pria atau wanita-wanita. Tetapi dengan mengaburkan batas-batas antara telur dan sperma dengan perubahan genetik, para ilmuwan sekarang membantu kita melanggar aturan reproduksi mamalia.
Kemarin, dalam jurnal Cell Stem Cell, tim peneliti di Chinese Academy of Sciences melaporkan kelahiran anak yang sehat untuk orang tua tikus berjenis kelamin sama. Dengan memodifikasi genom telur agar menyerupai sperma, dan sebaliknya, para ilmuwan mampu mengatasi rintangan utama dalam reproduksi biologis. Anak anjing dari serikat perempuan-perempuan bertahan hingga dewasa, bahkan menjadi ibu sendiri, dan bayi berumur pendek disambut oleh duo ayah-ayah.
"Ini sangat mengesankan, " kata Ava Mainieri, seorang ahli biologi yang mempelajari genetika reproduksi di Universitas Harvard. "Teknologi ini memiliki sekitar satu juta implikasi untuk masa depan."
Para peneliti mampu mengatasi tantangan lama untuk memproduksi mamalia dengan orang tua tunggal yang berjenis kelamin tunggal. Biasanya, embrio mamalia membutuhkan dua genom, masing-masing berisi naskah instruksi genetik dari ibu atau ayah. Dengan cara ini, janin mewarisi dua salinan dari masing-masing gen individu. Tetapi bagi banyak gen, salinan ibu atau ayah tidak bersuara. Seluruh wilayah dari satu genom dapat ditutup, sementara bagian kode genetik yang sama dari induk lainnya tetap utuh.
"Jika nukleotida DNA adalah sebuah teks, [modifikasi alami ini] dapat dianggap sebagai ruang atau tanda baca yang memberi makna pada teks yang begitu rumit, " jelas Mainieri, yang tidak terlibat dalam penelitian.
Seekor mama tikus yang bangga dengan keturunannya. Induk tikus di foto ini lahir dari dua ibu, dan menjalani apa yang oleh para ilmuwan dianggap sebagai kehidupan normal dan sehat. (Le-Yun Wang / Akademi Ilmu Pengetahuan Tiongkok) Tantangannya adalah bahwa ruang dan tanda baca di setiap genom ini perlu disejajarkan dengan benar — sesuatu yang terjadi secara alami dengan orangtua laki-laki-perempuan. Fenomena rewel ini disebut pencetakan genom, dan itu penting untuk reproduksi mamalia. Jika salinan kedua orang tua dari salah satu gen yang biasanya “dicetak” ini dinyalakan secara tidak sengaja, konsekuensinya dapat menjadi bencana, menghasilkan janin yang membesar, berjuang untuk mendapatkan nutrisi atau bahkan gagal mencapai jangka waktu sama sekali.
Bagi para ilmuwan yang mencoba membiakkan mamalia dengan orang tua yang berjenis kelamin sama, proses yang diperlukan untuk pencetakan genom merupakan rintangan besar. Sekitar pertengahan abad ke-20, ketika para ilmuwan melakukan beberapa upaya pertama untuk menghasilkan embrio tikus dengan dua genom wanita, tidak butuh waktu lama untuk matematika menggabungkan telur menjadi berantakan. Kedua bagian dari instruksi genetik mencerminkan pencetakan ibu, menonaktifkan dan mengaktifkan daerah genom yang sama — dan tanpa bagian ayah dari persamaan, beberapa gen diekspresikan berlebihan, sementara yang lain tidak pernah dihidupkan dengan baik.
Baru-baru ini, sekelompok peneliti di Akademi Ilmu Pengetahuan China yang dipimpin oleh penulis senior Wei Li, Qi Zhou dan Bao-Yang Hu memutuskan untuk mencoba seperangkat alat baru untuk mengatasi masalah ini. Memaksimalkan peluang mereka menghasilkan keturunan yang sehat dari orang tua sesama jenis berarti memulai dengan sel yang paling tidak tercetak yang mungkin — sel yang belum memiliki tanda baca dalam kode genetik. Jadi para peneliti menghasilkan seperangkat telur dan sperma yang tidak biasa dengan menghapus beberapa tanda yang tercetak pada genom, pada dasarnya membalikkan jam pada sel-sel reproduksi ini sampai mereka menyerupai draft pertama naskah genetik yang belum diedit naskah pertama.
Dipersenjatai dengan gudang sel "bersih", para peneliti berangkat untuk membiakkan tikus bimaternal. Untuk meniru kelelakian, mereka menambahkan versi mereka sendiri dari pencetakan ayah ke sel telur bersih, memotong tiga daerah yang diketahui dicetak dari genomnya. Teknik ini pada dasarnya menghapus seluruh paragraf atau bab dari naskah genetik telur, mengubahnya menjadi sel reproduksi yang bekerja lebih seperti sperma. Mereka kemudian menyuntikkan sel yang baru dimanipulasi ke dalam sel telur normal dari tikus betina lain.
Yang mengherankan mereka, 14 persen dari embrio bimaternal ini — total 29 tikus — dilahirkan sebagai wanita yang sehat (tanpa kromosom Y dalam campuran reproduktif, laki-laki dijamin bukan identitas). Beberapa tikus bimaternal bahkan tumbuh untuk melahirkan anak-anak mereka sendiri yang sehat (kali ini melalui cara pembuahan yang lebih alami). Sejauh yang bisa diketahui oleh para peneliti, tikus yang tidak memiliki ayah itu sehat secara fisik dan perilaku — tetapi Zhou menunjukkan bahwa mungkin ada kekurangan pada tikus ini yang belum ditemukan tim.
Sebuah tantangan yang bahkan lebih besar menjulang di depan — tikus bipaternal. Seekor anak tikus dengan dua ibu telah dikembangbiakkan untuk pertama kalinya pada tahun 2004 (walaupun dengan tingkat keberhasilan yang jauh lebih rendah daripada pekerjaan terbaru yang dicapai). Tikus yang tidak memiliki ayah adalah berita lama. Sebaliknya, tikus yang tidak memiliki ibu akan menjadi "luar biasa, " kata Hugo Creeth, yang karyanya yang tidak terafiliasi di Universitas Cardiff juga berfokus pada pencetakan genetik.
Salah satu tantangan utama melahirkan seekor tikus dengan bahan genetik dari dua pejantan, menurut ahli biologi perkembangan University of Pennsylvania, Marisa Bartolomei, adalah bahwa ada lebih banyak pencetakan yang perlu terjadi pada genom ibu agar bisa bergabung dengan ayah. Pekerjaan ekstra yang diperlukan membuat genom pria berperilaku seperti genom wanita mungkin menjadi bagian dari alasan reproduksi unisex di alam miring ke arah kopling perempuan-perempuan. (Sementara beberapa reptil, amfibi, dan ikan hanya mampu kawin pada betina, hanya satu spesies - ikan zebra - yang pernah menghasilkan keturunan tanpa input ibu, dan hanya di laboratorium).
"[Tampaknya] dibandingkan dengan reproduksi bimaternal, lebih banyak hambatan yang harus dilintasi pada penghalang reproduksi bipaternal, " kata Li.
Meskipun ada tantangan, para peneliti mampu menghasilkan keturunan hidup hanya menggunakan DNA dari dua orang tua laki-laki. Sel sperma yang dimodifikasi memiliki enam wilayah genetik yang dihapus agar lebih mirip dengan genom wanita, dan kemudian dikombinasikan dengan sperma normal di dalam sel telur wanita yang kosong. (Kosong atau tidak, selungkup telur masih diperlukan untuk menyatukan sperma dan sperma.) Embrio hibrida yang aneh ini - kulit telur literal yang mengandung dosis ganda DNA ayah - kemudian dipindahkan ke ibu tikus pengganti.
Para ilmuwan dapat membiakkan tikus dengan dua ayah, tetapi mereka dilahirkan dengan cacat parah dan tidak bertahan hidup sampai dewasa. (Le-Yun Wang / Akademi Ilmu Pengetahuan Tiongkok) Lebih dari satu persen keturunannya selamat. Sayangnya, semua anak anjing dilahirkan dengan cacat parah dan mati segera. Namun, ketika para peneliti mengeluarkan wilayah ketujuh yang dicetak dari sel sperma yang diedit, mereka menggandakan tingkat kelangsungan hidup. Anak-anak anjing masih belum tumbuh menjadi dewasa, tetapi meskipun demikian, metode ini telah berhasil, dan kelangsungan hidup yang singkat dari keturunannya sangat besar.
"Ini benar-benar menunjukkan bahwa pencetakan adalah blok untuk pengembangan uniparental, " kata Bartolomei. "Kami sudah tahu dari sudut pandang keibuan, tapi sekarang, dengan bipaternal, ini yang pertama."
Menurut Li, langkah selanjutnya adalah meningkatkan umur panjang untuk tikus bipaternal. Masih belum jelas apa yang membunuh tikus-tikus itu dengan dua ayah genetik — mungkin saja ada daerah-daerah lain yang tercetak secara kritis yang masih perlu “dikelola secara genetik, ” kata Bartolomei.
Faktanya, sedikit mengherankan bahwa begitu sedikit manipulasi genetik yang cukup untuk mengubah genom satu jenis kelamin menjadi sesuatu yang menyerupai jenis kelamin lainnya. Ada lebih dari 150 gen yang dianggap tercetak pada tikus — dan daftarnya terus bertambah — tetapi tidak setiap gen itu sangat penting untuk melahirkan keturunan hidup.
Sementara teknik modifikasi genetika baru bekerja untuk membiakkan tikus berjenis kelamin tunggal, Mainieri memperingatkan bahwa itu akan membutuhkan "langkah besar, sangat besar" untuk mengulangi percobaan ini pada mamalia lain, termasuk manusia. Meskipun Li, Zhou, Hu dan kolega-koleganya ingin suatu hari nanti beralih ke primata, tidak ada jaminan bahwa markup dalam naskah genetik satu spesies akan dengan mudah diterjemahkan menjadi milik orang lain.
Namun, temuan baru ini menandakan terobosan dalam pemahaman para ilmuwan tentang peran pencetakan genom dalam reproduksi mamalia. Selain itu, ada beberapa gangguan yang berasal dari pencetakan yang tidak tepat dalam genom — jadi bahkan jika bayi yang tidak memiliki ibu atau ayah tidak berada di cakrawala, cukup memahami kebiasaan genetik ini dapat mengubah pendekatan kami terhadap pengobatan.
"Dengan pengetahuan ini, kami memiliki kemampuan untuk membaca kalimat atau paragraf [teks genom] dengan cara yang tidak pernah kami miliki sebelumnya, " kata Mainieri. "Dan itu sangat besar."
