Rudolph E. Tanzi, direktur unit penelitian genetika dan penuaan di Rumah Sakit Umum Massachusetts, profesor neurologi di Harvard Medical School dan seorang tokoh yang menjulang di bidang penelitian Alzheimer, menolak untuk bermain piano. Ya, dia adalah musisi yang sangat berdedikasi yang serius mempertimbangkan karir musik sebelum masuk ke ilmu pengetahuan. Dia bermain keyboard dengan band rock Aerosmith dan macet di "The Tonight Show with Jay Leno." Dia berlatih setiap hari di rumah dengan konser konser Bösendorfer buatan tangannya.
Dari Kisah Ini
[×] TUTUP
Duo Alzheimer dalam sebuah hidangan adalah terobosan untuk menguji perawatan baru
Video: Smithsonian Ingenuity Awards 2015: Rudolph Tanzi dan Doo Yeon Kim
Tapi piano tua di ruang laboratorium dekat kantornya? Menurut perhitungan Tanzi, ia memiliki alat yang setara dengan penyakit neurodegeneratif. "Kedengarannya mengerikan, " katanya. "Nyaring, balky, tidak selaras. Saya tidak akan memainkannya. ”Tolong? Hanya beberapa bar? "Aku punya standar, " gumamnya. "Aku tidak ingin mempermalukan diriku sendiri."
Akhirnya, dia duduk sambil menghela nafas dan mulai dengan jazz klasik, “'Round Midnight.” Semua rengekan pemanasan dan balada terdengar indah, dengan harmoni yang elegan dan garis dasar inventif yang inventif. Dia pindah ke Miles Davis, Billy Joel. Para ilmuwan dan siswa dari tempat lain di lantai aliran ke ruang tunggu untuk mendengarkan, dan ketika Tanzi selesai mereka bertepuk tangan. Tanzi, yang berusia 57 tahun, terlihat bahagia, kekanak-kanakan dan mungkin lega. Dari piano yang compang-camping, ia memetik lagu kelinci ajaib.
"Rudy adalah semacam jenius, " kata kolaborator dekatnya Doo Yeon Kim, yang bekerja di aula. Secara musikal, secara ilmiah, Kim berkata, "Rudy selalu punya ide besar, selalu ingin mencoba hal-hal baru." Kim, 45, sering tersenyum, berbicara dengan aksen Korea yang kuat dan tampaknya selalu siap untuk berlari. Dia menganggap dirinya tipe pria yang suka berpasir, termos, dan gelas kimia. "Saya fokus pada sains, " katanya. "Peran Rudy adalah visi, milikku adalah detailnya."
Kontrapuntalisme pasangan ini telah terbukti menjadi hit pelarian. Tanzi dan Kim telah merancang alat revolusioner untuk menanggulangi penyakit Alzheimer, penyebab utama demensia pikun di dunia dan krisis medis yang semakin membesar ketika kerumunan baby boomer yang marak merayap memasuki usia tua. Dilaporkan akhir tahun lalu ke pengakuan internasional dalam jurnal Nature yang bergengsi, teknik baru ini, suatu jenis kultur sel yang inovatif, dianggap sebagai model laboratorium yang paling persuasif dan bermanfaat namun ditemukan oleh penyakit neurodegeneratif. Ini menawarkan para peneliti kesempatan untuk melacak program Alzheimer dalam detail biokimia dan genetik yang belum pernah terjadi sebelumnya, dan untuk dengan cepat dan murah menguji ribuan perawatan potensial yang mungkin menghalangi atau setidaknya memperlambat perkembangannya. "Ini adalah model fantastis dengan potensi besar untuk menguji obat baru, " kata Sangram Sisodia, seorang profesor dan peneliti Alzheimer di University of Chicago. "Ini semacam peluang emas yang belum pernah kita lihat sebelumnya."
Berlangganan majalah Smithsonian sekarang hanya dengan $ 12
Kisah ini adalah pilihan dari majalah Smithsonian edisi Desember.
MembeliDijuluki "Alzheimer di piring, " teknik baru ini menampilkan koloni sel otak manusia yang dimanipulasi secara genetik yang tumbuh dalam tiga dimensi dalam gel lengket. Ketika hari-hari berlalu, sel-sel mulai menampilkan dua ciri paling menonjol dari penyakit Alzheimer: plak dan kusut. Terbentuk di sekitar dan di antara sel-sel, plak mikroskopis terdiri dari fragmen protein buangan yang disebut amyloid-beta dan sama tangguh dan kerasnya seperti nub dalam burger kalkun, sementara kusut yang sama kaku dan kecil berkembang di dalam sel-sel otak dan terlihat seperti potongan kawat bengkok. Plak dan kusut adalah cacat diagnostik yang sama dengan yang diamati oleh ahli saraf Jerman Alois Alzheimer lebih dari satu abad yang lalu ketika dia memeriksa di bawah mikroskop otak pasien yang diotopsi yang menderita penyakit yang menyandang namanya. Akan tetapi, sampai sekarang, para ilmuwan belum berhasil menghasilkan kedua elemen gangguan dalam model laboratorium tunggal — tidak dalam sel yang berkembang biak di cawan petri, tidak pada tikus rekayasa genetika (yang hanya membentuk plak, bukan kusut). "Saya sangat antusias, " kata Sam Gandy, direktur Pusat Kesehatan Kognitif Gunung Sinai di New York. “Kami akhirnya bisa mendapatkan fitur utama dari patologi manusia yang belum bisa kami rekapitulasi pada tikus. Ini sistem yang kuat. "
Di laboratorium Tanzi dan Kim, sel-sel otak tumbuh dalam 3-D dalam antena gen hidangan untuk penyakit Alzheimer familial. Masing-masing gambar mikroskop ini menunjukkan tingkat fokus yang berbeda pada gugus neuron (hijau) dan plak amiloid beracun (kuning / oranye). (Dr. Doo Yeon Kim dan Dr. Rudolph Tanzi, Rumah Sakit Umum Massachusetts) Pekerjaan terobosan berfungsi sebagai sorotan lain dalam karier Tanzi yang berbuah luar biasa, di mana ia telah membantu memburu dan mengisolasi hampir semua gen utama yang sekarang diketahui terkait dengan penyakit Alzheimer. Perkembangan ini juga menandai Kim sebagai bintang yang sedang menanjak dalam bidang persaingan yang ketat, dan meraih keyakinannya bahwa meninggalkan keamanan dan keakraban Korea Selatan tahun lalu adalah hal yang benar untuk dilakukan. “Istri saya bercanda saat itu, jika kita pergi ke AS, mengapa tidak ke Hawaii? Cuaca di sana jauh lebih baik daripada di Boston, ”kata Kim. "Tapi di Harvard, kamu merasa seperti berada di pusat segalanya." Istrinya, Dong Eun Lee, memiliki pekerjaan yang baik sebagai seorang apoteker. Putrinya, Helena, senang menjadi siswa sekolah menengah Amerika, dengan kebebasan untuk menyeberangi "apoteker" dan "ilmuwan" dari daftar aspirasi profesionalnya.
Jalan menuju Alzheimer dalam hidangan sering kali melelahkan, beralih, dan berlumuran keputusasaan, tetapi pada akhirnya, Tanzi berkata, "data berbicara untuk diri mereka sendiri, dan bahkan saingan saya terkesan." Dan untuk semua klaim Kim tentang bermain i-dotter bagi puisi Tanzi, lompatan konseptual yang penting bukan datang dari Rudy tetapi Doo.
"Datang ke sini, " kata Kim, "adalah keputusan terbaik yang pernah saya buat."
**********
Kebutuhan akan perawatan baru sangat mengerikan. Diperkirakan lima juta orang Amerika terserang penyakit Alzheimer, dan angka itu diperkirakan akan berlipat empat dalam 30 tahun ke depan. Sebagian besar berusia di atas 65 dan menderita bentuk penyakit yang terlambat muncul, akibat berbagai sling dan penghinaan yang masih misterius yang membutuhkan waktu puluhan tahun untuk menonaktifkan otak; tetapi sebagian kecil, sekitar 5 persen, adalah korban penyakit Alzheimer turun-temurun, membawa salah satu dari beberapa mutasi genetik langka yang dapat menyebabkan demensia pada usia 50 atau bahkan lebih muda — jenis kiamat pribadi yang digambarkan dengan indah oleh Julianne Moore dalam film Still Alice . Biaya langsung untuk merawat beban demensia nasional sangat besar, sekitar $ 225 miliar setahun hari ini dan diproyeksikan mencapai $ 1 triliun per tahun pada tahun 2050. Namun pasien Alzheimer tidak dapat melakukannya tanpa perawatan: Penyakit ini berkembang dari tahap awal pelupa kronis, mengulangi pertanyaan, kehilangan barang-barang dan menjadi cemas dan mudah tersinggung, untuk meningkatkan ketidakmampuan dalam tugas sehari-hari seperti mengemudi atau menemukan jalan pulang, mungkin mengubah paranoid, terserang delusi bahwa orang yang Anda cintai mencuri atau selingkuh dari Anda, hingga membutuhkan bantuan untuk mandi, perawatan, pergi ke toilet atau makan. “Rata-rata dibutuhkan delapan hingga sepuluh tahun, tetapi akhirnya pasien dalam keadaan vegetatif, tidak dapat berjalan atau berbicara, ” kata R. Scott Turner, direktur Program Gangguan Memori di Universitas Georgetown.
"Jika kita tidak melakukan sesuatu tentang ini, itu akan melumpuhkan kita, " kata Anne B. Young, mantan kepala neurologi di Mass General, "dan mereka yang tidak mendapatkan penyakit Alzheimer akan terkena dampak sama besarnya dengan mereka yang melakukannya. "
**********
Paradoks atau tepat, Tanzi terkenal di antara teman-temannya karena ingatannya yang luar biasa. "Rudy memiliki salah satu ingatan terorientasi paling detail yang pernah saya kenal, " kata Wilma Wasco, seorang ahli saraf di Harvard. “Dia dapat mengingat makalah yang dia baca 25 tahun yang lalu, siapa penulisnya, apa yang mereka temukan, apa yang dikatakan catatan kaki — yang benar-benar tidak khas.” Tanzi mengasah keterampilan retensinya di masa kanak-kanak, saat bekerja untuk layanan transkripsi medis orang tuanya di Cranston, Rhode Island. "Saya akan menghafal semua istilah medis ini, " katanya. "Itulah yang membuat saya tertarik pada kedokteran dan sains."
Dia juga jatuh cinta dengan musik. "Pada usia 9 tahun saya mulai bermain akordeon, seperti anak Italia yang baik, " katanya. Dia membaik dengan cepat. Ayahnya membelikannya akordeon yang lebih besar. Satu atau dua tahun kemudian, ayahnya bertanya, Jadi, Anda masih suka akordeon? Ya, kata Rudy muda. "Lalu dia bertanya, bagaimana menurutmu, apakah aku harus membawakanmu monyet dan piala untuk itu?" Atas desakan ayahnya, Rudy bercabang ke keyboard lain, dan untuk jazz. Dia mengambil piano dan menguasai organ Hammond, yang merupakan versi elektronik dari organ pipa dan sangat sulit dimainkan. "Sangat aneh mendengar seseorang sebagus dia di organ Hammond, " kata Joe Perry, gitaris utama di Aerosmith. “Aku suka nge-jam bersamanya. Dia menginspirasi saya untuk mencoba hal-hal baru pada gitar. "
Tanzi, yang telah merekam dengan Aerosmith, mendampingi gitaris band Joe Perry pada konser amal 2012. (Atas perkenan Rudolph Tanzi) Di University of Rochester, Tanzi memperoleh gelar sarjana baik dalam mikrobiologi dan sejarah, menulis tesis sejarahnya tentang Franz Mesmer, seorang dokter Jerman abad ke-18 yang mempromosikan gagasan "magnetisme hewan" dan dari siapa kita memperoleh kata memikat. Tanzi tetap terpesona — terpesona? —Dengan cara-cara alternatif menafsirkan realitas. Dia secara teratur membaca ulang karya-karya mistis Carlos Castaneda. Dia bermeditasi, berlatih bermimpi jernih dan berkolaborasi dengan superstar zaman baru Deepak Chopra. Mereka telah menulis dua buku yang memadukan sains populer dan swadaya — Super Brain dan Super Gen yang baru diterbitkan — dan mereka berkeliling dunia sebagai sebuah tim, berbicara tentang sifat kesadaran. "Kami melakukan pertunjukan anjing dan kuda poni bersama, " kata Chopra. “Dia seorang pemikir yang sangat reflektif, dan lebih terbuka daripada kebanyakan ilmuwan untuk ide-ide holistik. Kami telah menjadi teman. ”Namun jangan membuat kesalahan. Ketika sampai pada penelitiannya, Chopra mengatakan, “Rudy sangat teliti, dan sangat berhati-hati dalam bahasanya. Dia adalah ilmuwan yang sangat ambisius. "Dari banyak kegiatan Tanzi, Chopra mengatakan, " sains adalah cinta nomor satu baginya. "
Gen Super
Penulis buku terlaris New York Times "Super Brain" menyajikan pemahaman baru yang berani tentang gen kita dan bagaimana perubahan sederhana dalam gaya hidup dapat meningkatkan aktivitas genetik. Lompatan ke "kesejahteraan radikal" adalah janji yang menunggu untuk dipenuhi.
MembeliSebagai mahasiswa pascasarjana di Harvard Medical School, Tanzi bekerja dengan ahli genetika James Gusella ("salah satu pahlawan saya, " kata Tanzi), dan pada tahun 1983 tim mereka mendapat pengakuan internasional karena menjadi ilmuwan pertama yang menemukan perkiraan alamat genetika dari suatu sifat penyakit dengan memancing secara acak melalui megalopolis genom manusia yang membingungkan dengan potongan-potongan DNA. Dengan menggunakan pendekatan yang telah menjadi standar di antara para pembuat peta gen, Gusella, Tanzi dan rekan-rekan mereka menyematkan sumber penyakit Huntington, kelainan neurodegeneratif bawaan yang menewaskan penyanyi folk Woody Guthrie, ke titik pada kromosom 4, dari 23 pasang kromosom yang merupakan genom manusia dan hampir semua sel manusia merengkuh.
Dari kickoff karir yang memabukkan itu, Tanzi mengalihkan bakat kartografinya ke penguraian kromosom 21, yang, ketika diwariskan dalam rangkap tiga, menyebabkan sindrom Down. Setelah mengetahui bahwa orang-orang dengan Down sering berakhir dengan penyakit Alzheimer juga, Tanzi menyadari bahwa dia telah menemukan panggilan hidupnya. Dia akan mencari akar genetik Alzheimer, dimulai dengan tautan menggiurkan ke kromosom 21. Dia menikahi seorang endodontis, mereka bercerai, dia menikah dengan seorang ahli saraf bernama Dora Kovacs, istrinya saat ini. Mereka memiliki seorang putri, Lyla, yang duduk di kelas dua. Setiap akhir pekan dia membuat kue dadar. Suatu ketika, ketika Lyla mengalami infeksi telinga, dia membuatnya menjadi panekuk seperti telinga.
Sejak akhir 1980-an, Tanzi, rekan-rekannya dan para pesaingnya telah mengidentifikasi tiga gen berbeda yang, ketika diwariskan dalam bentuk mutan, pasti menghasilkan versi awal penyakit Alzheimer. (Salah satunya memang terletak pada kromosom 21, itulah sebabnya pasien dengan sindrom Down secara teratur berakhir dengan cacat Alzheimer juga.) Tidak ada mutasi yang ditemukan pada ketiga gen yang terlibat langsung dalam Alzheimer umum pada usia tua, tetapi karena otak pasien menunjukkan mosaik kelainan mikroskopis yang serupa terlepas dari kapan penyakit itu menyerang, para peneliti percaya bahwa pasien yang mewarisi bentuk familial dari penyakit itu menyimpan petunjuk yang relevan bagi semua.
Dari kelihatannya, para peneliti mengatakan, mutasi genetik mengganggu kapasitas otak untuk mengelola perdagangan sehari-hari dan pemrosesan protein esensial. Akibatnya, jumlah berlebih dari protein amiloid-beta, yang biasanya digunakan otak untuk melindungi dirinya sendiri — mungkin terhadap infeksi bakteri, penelitian Tanzi menyarankan — jangan disiram atau didaur ulang, tetapi gabungkan bersama-sama menjadi plak di sekitar sel-sel otak. Protein lain, yang disebut tau, juga mengubah bajingan dan memuntir menjadi kusut di dalam neuron. Koneksi dendritik antara neuron layu, pemikiran hubungan arus pendek. Sel-sel otak yang terluka berkobar dan kemudian runtuh, seperti matahari kecil yang sekarat. Otak menyusut 20, 30 persen. Diri mengikuti.
Tetapi bagaimana sebenarnya proses pemrosesan protein yang salah dimulai? Apakah plak itu pelanggar terburuk, atau apakah mereka selingan dari penjahat sebenarnya, kusut, atau sesuatu yang lain sama sekali? Lebih penting lagi, bagaimana prosesnya bisa dihentikan? Untuk menjawab itu, para peneliti membutuhkan laboratorium yang meniru penyakit, dan bahkan dengan tiga gen penyakit di tangan, mereka masih belum memilikinya.
**********
Sebagai mahasiswa pascasarjana di bidang biologi sel di Institut Sains dan Teknologi Lanjutan Korea, di antara universitas paling kompetitif di negara ini, Doo Yeon Kim menjadi terpesona oleh neuron. "Mereka sangat rumit dan sangat berbeda dari sel-sel tubuh lainnya, " katanya. “Saya pikir, saya akan melakukan biologi sel dasar pada neuron untuk memahami perilaku mereka. Saya akan melihat penyakit neurodegeneratif untuk memahami bagaimana mereka mati. "Korea Selatan memiliki beberapa ahli saraf untuk bekerja di bawah, tetapi Kim terhubung sendiri. Melalui analisis komputer, ia mengidentifikasi gen yang menurutnya mungkin berperan dalam Alzheimer. "Seseorang memberi tahu saya, oh ya, itu gen yang sedang dipelajari Rudy Tanzi, " kata Kim. “Rudy sangat populer di Korea Selatan, bintang sungguhan. Saya pikir mungkin saya harus mencoba bekerja dengannya. ”Kim mengirim email kepada Tanzi, meminta posisi di labnya. Kim tidak memiliki banyak harapan. Dia menganggap seseorang seperti Tanzi dibombardir oleh permohonan dan resume. "Kupikir aku tidak akan mendengar kabar darinya, " kata Kim. “Dia kembali kepadaku dalam satu hari. Dia berkata, saya pikir kamu terlihat baik. "
**********
Tanzi benar-benar menginginkan model yang lebih baik untuk memahami Alzheimer. Dia juga ingin bukti untuk hipotesisnya bahwa kelebihan amiloid-beta adalah jantung dari penyakit ini: bahwa itu tidak hanya menyebabkan plak tetapi, dengan membantu mengubah protein yang busuk, itu juga menyentuh kusut. Se Hoon Choi, seorang rekan pascadoktoral di laboratorium Tanzi pada saat itu, ingat pertemuan ketika Tanzi berkata dengan jocularly, Bukankah lebih baik untuk menunjukkan bahwa sekresi amiloid menyebabkan patologi tau? "Rudy membuat banyak lelucon, " kata Choi, "tapi itu makanan yang bisa kita makan."
Kim ingin mencoba tangannya memodelkan Alzheimer. Dia, Choi dan Tanzi membahas kemungkinan pendekatan. Mereka memutuskan untuk menggunakan neuron manusia, pendekatan yang berisiko: sel-sel seperti itu jarang bertahan dalam cawan petri untuk jangka panjang yang diperlukan. Untungnya, peneliti muda lain dari Korea Selatan, Young Hye Kim (tidak ada hubungannya dengan Doo), akan bergabung dengan lab selama dua tahun dan memiliki pekerjaan yang dijamin untuk kembali ke: Dia mampu untuk fokus pada proyek tanpa takut masa depan profesionalnya harus membuktikan kegagalan.
Para peneliti mulai dengan neuron manusia yang berasal dari sel-sel induk, menyebarkannya dalam lapisan tunggal di piring budaya dan memandikannya dalam cairan yang mengandung nutrisi. Selanjutnya, mereka menggunakan virus yang dirancang khusus untuk mengirimkan salinan mutan dari dua gen Alzheimer keluarga yang berbeda ke setiap sel. Neuron tumbuh subur. Mereka tumbuh menjadi garis sel yang andal. Sangat bagus. Tetapi waktu berlalu, dan sel-sel tidak melakukan apa-apa. Tidak ada tanda-tanda plak. Bukan bekas kusut. "Aku tahu bahwa Young menjadi sangat tertekan, " kata Kim. “Aku akan menyarankan sesuatu, katanya, Kenapa repot-repot? Itu tidak akan ada bedanya. "
Saat itulah Kim melakukan brainstorming, jika Anda mau. Mungkin masalahnya adalah media cair, pikirnya. Mungkin kebutuhan untuk mengubahnya setiap tiga hari akhirnya membasuh protein yang meragukan yang mungkin dikeluarkan oleh sel-sel sebelum protein-protein tersebut memiliki kesempatan untuk menempel bersama menjadi plak. "Doo membuat pengamatan yang sangat sederhana, " kata Tanzi. “Otak tidak terbuat dari cairan. Ini adalah gel. ”Para peneliti memindahkan sel-sel dari piring ke sumur kecil yang diisi dengan gel. Mereka mengutak-atik parameter. Sel-sel tampak lebih bahagia dari sebelumnya, membentuk dendrit berbulu yang berdenyut dengan sinyal listrik yang dapat diukur. Enam minggu berlalu, dan para peneliti mendapat kejutan mereka sendiri.
Di sana, melalui mikroskop confocal, gambar yang tidak salah lagi: sel-sel telah membentuk plak. “Saya tidak percaya apa yang saya lihat, ” kata Tanzi. Mereka siap untuk menerbitkan makalah tentang sulingan plak in vitro mereka. Dua minggu lagi berlalu. Young Hye memeriksa sel-sel, mencicipi susunan protein mereka. "Dia memanggilku dengan penuh semangat, " kata Kim. “Itu pertama dan terakhir kalinya dia menggunakan nama pertamaku.” Doo! Ayo cepat! Ada kusut tau! “Itu adalah salah satu dari aha langka itu! momen dalam sains, ”kata Tanzi.
Kemenangan lain segera menyusul. Para peneliti menunjukkan bahwa jika mereka memblokir output amiloid-beta dengan antibodi, sel-sel tidak hanya gagal membentuk plak, mereka juga tidak membentuk kusut. "Mereka telah memvalidasi dengan cara terbaik gagasan bahwa kelainan amiloid mendorong penyakit Alzheimer, " kata Dennis Selkoe, peneliti Alzheimer lain di Harvard Medical School.
Sekarang yang kita butuhkan, Tanzi dan yang lainnya percaya, adalah obat yang dapat memodulasi produksi amiloid-beta. Tidak sepenuhnya memblokirnya, kata Tanzi. "Ini seperti kolesterol, " katanya. “Anda hanya ingin memutarnya.” Kami membutuhkan obat yang setara dengan statin, katanya — obat untuk menghambat plak di otak seperti halnya statin membantu membersihkan plak dari pembuluh darah Anda. Tanzi sekarang bekerja dengan Cure Alzheimer's Fund pada sebuah inisiatif yang akan menyaring hampir setiap obat yang disetujui FDA di luar sana. "Apakah itu untuk asma atau sakit punggung, kita dapat melihat apakah itu bekerja dalam sistem kita melawan plak dan kusut, " katanya. "Ini sepuluh kali lebih cepat dan seratus kali lebih murah daripada melakukan tes yang sama pada tikus."
**********
Alzheimer dalam hidangan masih baru dan belum membuat tanda pada pengobatan. Sementara itu, bagi mereka yang mencari nasihat tentang cara menjaga otak mereka agar tetap muda, Tanzi dan yang lainnya setuju pada langkah-langkah ini: Dapatkan banyak latihan fisik. Tidur tujuh atau delapan jam semalam. "Saat tidur nyenyak, gelombang lambat, otak membersihkan puing-puing, " kata Tanzi. Makanlah diet sehat ala Mediterania. Dan terus belajar, teruslah membangun apa yang Tanzi sebut “cadangan sinaptik.” Tidak pernah ada kata terlambat untuk belajar piano. Anda tidak perlu Bösendorfer. Setiap clunker akan melakukan.
